Блог

Анализ на дисбактериоз кишечника у грудничка


как правильно собрать кал и сдать

Когда у малыша возникают проблемы с животиком, педиатр назначает анализ на дисбактериоз. И хотя мнения о информативности расходятся среди специалистов, по его результатам проводится успешное лечение малышей.

В статье мы подробно разберем, как называется, как сдается и самое главное — как расшифровать анализ кала на дисбактериоз у грудничка.

Общая информация

Анализ на дисбактериоз — микробиологическое исследование. Его суть — исследование кала, при котором определяют число бактерий, образующих нормальную микрофлору кишечника (бифидобактерии, лактобациллы, кишечная палочка E.coli), микроорганизмов условно-патогенной и патогенной флоры.

Во многих лабораториях за дополнительную плату при обнаружении патогенных микробов определяют их чувствительность к антибиотикам.

Анализ кала на дисбактериоз у грудничка простой и недорогой. Его назначают для определения диагноза и контроля лечения.

Время исследования составляет около 5-7 дней. Вопрос, где сдать анализ кала на дисбактериоз у грудничка, не стоит: лаборатории есть практически в каждом медицинском учреждении.

Показания: когда необходимо сдавать

Поскольку у детей до года животики часто работают с перебоями, именно им часто назначают микробиологическое исследование кала.

При отсутствии клинической картины анализ кала новорожденного на дисбактериоз сдавать нет смысла, как нет смысла «лечить анализы».

Показания к сдаче кала на дисбактериоз:

Ниже мы подробно рассмотрим, как правильно собрать кал на анализ у грудничка на дисбактериоз.

Воспаление аппендикса у детей грозит оперативным вмешательством. Какие основные признаки аппендицита у детей и как их не пропустить, можно узнать в нашей статье.

Педикулез — довольно неприятное заболевание, которое грозит проблемами со здоровьем, если его не лечить. Что делать, если у ребенка вши, читайте в этой статье.

Пенистый стул у грудничка на грудном вскармливании может говорить о ряде проблем с ЖКТ. Как разобраться, в чем причина, узнайте тут.

Как собрать материал у новорожденного

Подготовка

Правила сбора

Как сдавать кал грудничка на анализ на дисбактериоз? Вот основные правила:

  • Сдавать кал необходимо только свежий – нельзя замораживать или оставлять на ночь в холодильнике. Максимально допустимое время доставки биоматериала в лабораторию – не больше часа.
  • Нужно следить, чтобы в кал не попала моча.
  • Собирают в чистую сухую баночку и плотно закрывают крышкой. Многие лаборатории требуют, чтобы биоматериал привозили только в аптечных пластиковых баночках, внутри которых есть специальная ложка.
  • Для анализа требуется 10-15 граммов биоматериала.
  • Если в кале содержится кровь или слизь, нужно их положить в контейнер.
  • Дефекация малыша должна пройти естественным образом, без стимуляции клизмой или свечой.

Если у ребенка понос

С этой проблемой сталкиваются многие мамы, так как жидкий стул легко впитывается в проницаемые поверхности. Хорошо помогает полиэтиленовый мочесборник, который прикрепляют к попе.

Сверху можно надеть свободные трусики или марлевый подгузник. Лучше, если ребенок в это время спит, чтобы поменьше двигался и не сорвал мочесборник.

Другой вариант – положить младенца на клеенку (не пеленку). Тогда кал точно не впитается и его будет легко собрать. А чтобы малыш не застыл, ему лучше надеть кофточку и носочки.

Некоторые мамы делают специальный подгузник из плотной ткани, которая плохо впитывает в себя влагу. Но придется все время находиться рядом с малышом, чтобы вовремя успеть собрать биоматериал.

Как вызвать дефекацию у младенца

Поскольку грудничок не всегда ходит «по-большому» в нужное маме время, а клизмы и слабительные недопустимы, можно попробовать вызвать дефекацию естественным образом. Для этого достаточно младенца приложить к груди.

Сосательный рефлекс запускает моторику кишечника, и малыш свободно какает. Нужно подложить под попу клеенку, тогда можно будет свободно собрать кал.

Чтобы вызвать дефекацию, некоторые мамы используют пипетку или газоотводную трубочку. Для этого малыша укладывают на левый бочок, вставляют трубочку в попу примерно на 1 см и крутят ее по часовой стрелке. Главное – не забыть подстелить клеенку.

Что показывают результаты

Анализ позволяет определить, действительно ли у пациента имеет место нарушение баланса кишечной микрофлоры. Для этого собирается кал, который затем отправляется в лабораторию.

Специалисты лаборатории делают посев кала, помещая его в специальную питательную среду, благоприятную для жизни бактерий.

Через несколько дней оценивается полученный результат — количество микроорганизмов на 1 грамм кала – КОЕ/г (колониеобразующая единица на 1 грамм препарата).

Получив результаты анализа кала на дисбактериоз у ребенка, врач по расшифровке делает выводы о состоянии микрофлоры и назначает лечение.

Нормальные показатели здоровой микрофлоры кишечника

Однозначно, у деток первых месяцев жизни показатели микрофлоры отличаются, чем у детей более старшего возраста. Подробно рассмотрим, что такое норма в расшифровке результатов анализа на дисбактериоз у грудничка.

Ниже — таблица нормальных показателей лаборатории одной из инфекционных больниц:

МикрофлораНорма (кое)
1Патогенные энтеробактерии0
2Бифидобактерии108 и выше

(для детей до года – 1010 и выше)

3Лактобациллы108 и выше

(для детей до года – 106 и выше)

4Общее количество кишечной палочки107 — 108
5Кишечная палочка со слабовыраженными ферментативными свойствамиДо 10%
6Гемолизирующая флора0
7СтафилококкДо 104
8Грибы рода кандидаДо 103
9Протей, клебсиелла, цитробактер, клостридии и др.До 104 — 105

О чем говорит наличие клостридий в анализе на дисбактериоз у ребенка-грудничка, вам расскажет врач. А мы сейчас рассмотрим подробную расшифровку анализа кала на дисбактериоз у детей.

Диатез у новорожденного ребенка на грудном вскармливании. Какие меры принять, как лечить, читайте в этой статье.

Как избавить ребенка от запора при грудном вскармливании? О причинах и лечении читайте здесь.

Жидкий стул у грудничка на грудном вскармливании, что его вызывает, и чем можно лечить, узнайте из нашего материала.

Расшифровка: отклонения от нормы

О чем может рассказать кал при дисбактериозе у грудничка:

  • Патогенные энтеробактерии. Их присутствие в кале говорит о начале тяжелого заболевания — острой кишечной инфекции.

    Это шигеллы и сальмонеллы, вызывающие дизентерию и сальмонеллез. При обнаружении в результатах анализа данных бактерий нужно немедленно обратиться к врачу и начать лечение.

  • Бифидобактерии. Являются главными бактериями в организме грудничка, причем у детей первых месяцев жизни их количество достигает 95% от общего числа бактерий.

    Поскольку бифидобактерии — главный инструмент в борьбе с болезнетворными микробами, снижение их общего числа говорит о факторе, провоцирующем развитие воспалительных процессов. Причиной нарушения их баланса может быть ранний прикорм, стрессы, проникновение инфекции.

  • Лактобациллы. Вторая по значимости группа полезных бактерий. Их основная роль заключается в расщеплении лактозы – молочного сахара, в поддержании нормальной кислотности в толстом кишечнике (PH 5,5), в запуске фагоцитоза.В значительном количестве лактобациллы содержатся в грудном молоке. Их недостаток снижает защитные функции организма и вызывается теми же причинами, что и у бифидобактерий.
  • Общее количество кишечной палочки. E.Coli, или эшерихия, – условно-патогенная бактерия. Является составляющей нормальной микрофлоры кишечника. Ее задача состоит в подавлении болезнетворных микробов, повышении иммунитета, синтезе витаминов.

    Недостаток эшерихий может свидетельствовать о наличии паразитов в кишечнике. Другие причины снижения числа кишечной палочки — неправильное питание и антибиотикотерапия. У младенцев такое встречается редко.

  • Кишечная палочка со слабовыраженными ферментативными свойствами — это ослабленная эшерихия, не способная функционировать.

    Она не приносит вреда микрофлоре и сигнализирует о дисбактериозе кишечника.

  • Гемолизирующая флора. Ее образует гемолизирующая (гемолитическая) кишечная палочка, выделяющая токсины в процессе своей жизнедеятельности.

    Даже небольшое ее количество вызывает сбои в пищеварении в виде аллергических реакций, вздутий живота, кишечных колик, доставляющих беспокойство малышу.

    Основная причина появления гемолизирующей кишечной палочки у грудничка — употребление мамой зараженных продуктов животного происхождения.
  • Стафилококк. Стафилококки являются частью нормальной микрофлоры, если они не гемолизирующие. Наиболее опасен для грудничков золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus).

    Его попадание в организм младенца вызывает серьезные нарушения обменных процессов в кишечнике. Наблюдается вздутие живота, колики. Может подняться температура. Дефекация учащается до 8-10 раз в день. На щеках могут появиться шелушащиеся пятна с дальнейшим их мокнутием.

    При сдаче ОАК выявляется повышение СОЭ и лейкоцитов. Заражение золотистым стафилококком чаще всего происходит в роддомах. Но он может проникнуть внутрь через пищу или воздушно-капельным путем. Малыш может заразиться через мамино молоко.

  • Грибы рода Кандида. Чаще всего размножаются после антибиотикотерапии. Их рост подавляет нормальную микрофлору кишечника.

    Кандидоз может проявляться не только в кишечнике, но и на всех слизистых поверхностях. У малышей часто проявляется молочница в полости рта. Основные симптомы кандидоза — вздутие живота, боли в области пупка, неустойчивый стул.

  • Лактозонегативные энтеробактерии (протей, клебсиеллы, цитробактеры и т. д.). Размножаясь в кишечнике выше допустимого уровня, вызывают диспепсию кишечника грудничка, отрыжку, срыгивания. Температура не повышается.
  • Точную расшифровку анализа кала на дисбактериоз кишечника у грудничка может дать только квалифицированный врач. Задача мамы – следить за состоянием малыша и соблюдать все медицинские предписания.

    Вконтакте

    Facebook

    Twitter

    Одноклассники

    Мой мир

    Нравится статья? Оцени и поделись с друзьями в соцсетях!


    Подписывайтесь на обновления сайта по RSS, или следите за обновлениями ВКонтакте, Одноклассниках, Facebook или Twitter.

    Подписывайтесь на обновления по E-Mail:

    Расскажите друзьям! Расскажите об этой статье своим друзьям в любимой социальной сети с помощью кнопок под статьей. Спасибо!

% PDF-1.3 % 67 0 obj> endobj xref 67 39 0000000016 00000 н. 0000001584 00000 н. 0000001076 00000 н. 0000001646 00000 н. 0000001825 00000 н. 0000002052 00000 н. 0000002116 00000 н. 0000002209 00000 н. 0000002300 00000 н. 0000002389 00000 н. 0000003201 00000 н. 0000003962 00000 н. 0000004061 00000 н. 0000004343 00000 п. 0000004414 00000 н. 0000004462 00000 н. 0000004537 00000 н. 0000004606 00000 н. 0000004765 00000 н. 0000004824 00000 н. 0000005011 00000 н. 0000005341 00000 п. 0000005521 00000 н. 0000005618 00000 п. 0000006214 00000 н. 0000006974 00000 п. 0000007729 00000 н. 0000008389 00000 н. 0000009055 00000 н. 0000009769 00000 н. 0000010481 00000 п. 0000011117 00000 п. 0000011728 00000 п. 0000012286 00000 п. 0000013153 00000 п. 0000013844 00000 п. 0000014750 00000 п. 0000015657 00000 п. 0000015842 00000 п. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 69 0 obj> поток xb``f``) b`c`qec @

.

Дисбиоз кишечника у недоношенных детей, предшествующий некротическому энтероколиту: систематический обзор и метаанализ

 @article {Pammi2017IntestinalDI, title = {Дисбактериоз кишечника у недоношенных детей, предшествующий некротическому энтероколиту: систематический обзор и метаанализ}, автор = {M. Памми и Дж. Коуп, П. Тарр, Б. Уорнер, А. Морроу, В. Май и Кэтрин Э. Грегори, и Дж. Кролл, и Валери Мак-Мертри, и М. Феррис, и Л. Энгстранд, и Х. Лилия, и Э. Холлистер и Дж.Версалович и Й. Ной}, journal = {Microbiome}, год = {2017}, объем = {5} } 
Предпосылки Некротический энтероколит (НЭК) - это катастрофическое заболевание недоношенных детей, и в его патогенез вовлечен микробный дисбактериоз. Исследования, оценивающие микробиом у недоношенных и недоношенных детей, не обладают достаточной мощностью и сообщают о противоречивых результатах. Методы и результаты Нашей целью было выполнение систематического обзора и метаанализов профилей микробиома стула у недоношенных новорожденных для выявления и описания микробного дисбиоза до начала НЭК и исследовать неоднородность… ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ

Сохранить в библиотеку

Создать оповещение

Cite

Запустить ленту новостей

.

Дисбактериоз: тесты, лечение и многое другое

Что такое дисбактериоз?

Ваше тело полно колоний безвредных бактерий, известных как микробиота. Большинство этих бактерий положительно влияют на ваше здоровье и способствуют естественным процессам в вашем организме.

Но когда одна из этих бактериальных колоний выходит из равновесия, это может привести к дисбактериозу. Дисбиоз обычно возникает, когда бактерии в желудочно-кишечном тракте, в том числе в желудке и кишечнике, становятся неуравновешенными.

Некоторые эффекты дисбактериоза, такие как расстройство желудка, временны и легки. Во многих случаях ваше тело может исправить дисбаланс без лечения. Но если ваши симптомы станут более серьезными, вам нужно будет обратиться к врачу для диагностики.

Прочтите, чтобы узнать больше о том, что может вызвать дисбактериоз, как распознать его симптомы и что вы можете сделать для лечения и предотвращения этого состояния.

Любое нарушение баланса микробиоты может вызвать дисбактериоз.

Когда дисбактериоз возникает в желудочно-кишечном тракте, это обычно является результатом:

  • изменения диеты, увеличивающего потребление белка, сахара или пищевых добавок
  • случайного употребления химикатов, таких как оставшиеся пестициды на немытых фруктах
  • питье два или более алкогольных напитка в день
  • новые лекарства, такие как антибиотики, которые влияют на кишечную флору
  • плохая гигиена полости рта, из-за которой бактерии не сбалансированы во рту
  • высокий уровень стресса или беспокойства, которые могут ослабить ваша иммунная система
  • незащищенный секс, который может подвергнуть вас воздействию вредных бактерий

Дисбиоз также часто встречается на вашей коже.Это может быть вызвано воздействием вредных бактерий или чрезмерным ростом одного типа бактерий.

Например, бактерии Staphylococcus aureus могут выйти из-под контроля и привести к инфекции стафилококка. Gardnerella vaginalis бактерии могут вытеснять здоровые бактерии во влагалище и вызывать жжение, зуд и выделения из влагалища.

Ваши симптомы будут зависеть от того, где развивается дисбаланс бактерий. Они также могут различаться в зависимости от типа бактерий, которые не сбалансированы.

Общие симптомы включают:

  • неприятный запах изо рта (неприятный запах изо рта)
  • расстройство желудка
  • тошнота
  • запор
  • диарея
  • затрудненное мочеиспускание
  • вагинальный или ректальный зуд
  • вздутие живота
  • боль в груди
  • сыпь или покраснение
  • усталость
  • проблемы с мышлением или концентрацией
  • тревога
  • депрессия

Изучив вашу историю болезни и оценив ваши симптомы, ваш врач может назначить один или несколько из следующих диагностических тестов:

Тест на органические кислоты

Ваш врач возьмет образец мочи и отправит его в лабораторию.Лаборант проверит наличие определенных кислот, которые могут вырабатывать бактерии. Если эти уровни кислоты ненормальны, это может означать, что некоторые бактерии вышли из равновесия.

Комплексный анализ пищеварительного стула (CDSA)

Ваш врач попросит вас взять домой специальное оборудование, чтобы взять образец ваших фекалий. Вы вернете этот образец своему врачу для лабораторного анализа. Лаборант проверит фекалии на наличие бактерий, дрожжей или грибков. Результаты могут сказать вашему врачу, есть ли дисбаланс или чрезмерный рост.

Водородный дыхательный тест

Ваш врач попросит вас выпить раствор сахара и подышать в специальный баллон. Затем воздух в баллоне можно проверить на наличие газов, выделяемых бактериями. Слишком много или слишком мало определенных газов может указывать на бактериальный дисбаланс. Этот тест часто используется для проверки избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO).

Ваш врач может также взять образец бактерий или ткани (биопсия) из области активной инфекции, чтобы определить, какие бактерии вызывают инфекцию.

Если бактериальный дисбаланс вызван приемом лекарств, врач, скорее всего, посоветует вам прекратить прием, пока не будет восстановлен бактериальный баланс.

Ваш врач может также назначить лекарства для борьбы с бактериями, в том числе:

  • ципрофлоксацин (Cipro), антибиотик, который лечит кишечные инфекции, вызванные дисбактериозом
  • рифаксимин (Xifaxan), антибиотик, который лечит симптомы синдрома раздраженного кишечника ( СРК), распространенное состояние, связанное с дисбактериозом
  • Ко-тримоксазол (септрин), антибиотик, который лечит инфекции кишечника и мочевыводящих путей, вызванные дисбактериозом

Если ваша диета лежит в основе вашего бактериального дисбаланса, ваш врач поможет вы составляете план питания.

Это поможет убедиться, что вы получаете достаточно питательных веществ для поддержания баланса бактерий, в том числе:

Врач также может посоветовать вам прекратить употреблять определенные продукты, содержащие вредные химические вещества или слишком много определенных питательных веществ.

Продукты, которые вы можете добавить в свой рацион, включают:

  • темную листовую зелень, включая шпинат и капусту
  • рыбу, включая лосось и скумбрию
  • свежее мясо (избегайте мясных продуктов)

Продукты, которые могут вам понадобиться чтобы бросить есть:

  • обработанное мясо, такое как мясные деликатесы, соленое или консервированное мясо
  • углеводы в кукурузе, овсе или хлебе
  • некоторые фрукты, такие как бананы, яблоки и виноград
  • молочные продукты, включая йогурт, молоко и сыр
  • продукты с высоким содержанием сахара, такие как кукурузный сироп, кленовый сироп и тростниковый сахар-сырец

Прием пре- и пробиотиков также может помочь поддерживать баланс кишечных бактерий.Эти добавки содержат культуры определенных бактерий, которые вы можете есть, пить или принимать в качестве лекарств. Поговорите со своим врачом о том, какие типы пре- или пробиотиков вам понадобятся для поддержания баланса микробиоты.

Некоторые исследования показывают, что йога и медитация помогают организму усваивать питательные вещества. Они также могут увеличить приток крови к мозгу и обратно к кишечнику. Это может уменьшить некоторые симптомы дисбактериоза.

Доказано, что дисбактериоз тесно связан с определенными заболеваниями и состояниями, в том числе:

Дисбиоз обычно протекает в легкой форме, и его можно лечить с помощью лекарств и изменения образа жизни.Но если его не лечить, дисбактериоз может привести к хроническим заболеваниям, включая СРК.

Немедленно обратитесь к врачу, если вы испытываете необычную или постоянную боль в животе или раздражение кожи. Чем раньше врач диагностирует ваше состояние, тем меньше вероятность развития каких-либо дополнительных осложнений.

Определенные изменения образа жизни могут помочь сохранить баланс бактерий и предотвратить их чрезмерный рост.

Рекомендации

  • Принимайте антибиотики только под наблюдением врача.
  • Поговорите со своим врачом о добавлении пре- или пробиотических добавок в свой распорядок дня, чтобы помочь регулировать количество желудочно-кишечных бактерий.
  • Пейте меньше алкоголя или вовсе избегайте его, так как он может нарушить баланс бактерий в кишечнике.
  • Чистите щеткой и пользуйтесь нитью каждый день, чтобы предотвратить неконтролируемый рост бактерий во рту.
  • Используйте презервативы при каждом половом акте, чтобы предотвратить распространение бактерий и инфекций, передающихся половым путем.
.

Frontiers | Кишечный дисбактериоз и развивающееся легкое: роль толл-подобного рецептора 4 в оси кишечник-легкое

Введение

Легочная гипертензия (ЛГ) - это увеличение сопротивления легочных сосудов, приводящее к снижению легочного кровотока и гипертрофии правого желудочка (ГПЖ). Частота ЛГ среди крайне недоношенных детей (масса тела при рождении менее 1000 г) достигает 18% и увеличивается до 25-40% среди недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией (БЛД), хроническим заболеванием легких (1, 2).В этой популяции ЛГ связана с очень высокой заболеваемостью и 50% смертностью (3). ЛГ часто не диагностируется, пока у пациента не разовьется тяжелая дисфункция правого желудочка. Современные методы скрининга ненадежны, а ранних биомаркеров ЛГ не существует.

Крупное когортное исследование показало, что 79% недоношенных детей с гестационным возрастом <27 недель показали плохой рост после рождения (послеродовое ограничение роста, PNGR) (4). PNGR связан с устойчивым повышением С-реактивного белка (5) и увеличивает риск ЛГ, БЛД и других недоношенных заболеваний, включая некротический энтероколит (НЭК), воспалительное заболевание кишечника (6-8).В недавнем проспективном исследовании ЛГ среди крайне недоношенных детей с БЛД (средний гестационный возраст при рождении 26 недель), оцененных на скорректированном гестационном возрасте от 36 до 38 недель, 13/44 (30%) пациентов с ЛГ имели в анамнезе НЭК, в то время как только 8/115 (7%) пациентов без ЛГ имели в анамнезе НЭК [скорректированное отношение шансов 5,5 (95% доверительные интервалы 1,9, 15,4)] (9), что позволяет предположить связь между воспалением в кишечнике и легочными сосудистыми заболеваниями. Мета-анализ подтвердил сильную связь между НЭК и ЛГ, особенно среди младенцев с БЛД (ОР 3.4 с 95% доверительными интервалами 1.1 и 10.2) (10).

Как и недоношенные дети, крысы рождаются в мешковидной стадии развития легких. У новорожденных крыс, подвергшихся гипероксии (75–95% O 2 ) в течение 14 дней, развиваются ЛГ, RVH, ремоделирование легочных сосудов и альвеолярное упрощение, характерные для недоношенных детей с БЛД (11). Мы показали на новой модели грызунов, что PNGR, достигаемый за счет увеличения размера помета с 10 до 17 детенышей, вызывает ЛГ и усиливает побочные эффекты гипероксии в возрасте 2 недель (12, 13).Этот возраст примерно соответствует возрасту ребенка в возрасте 6–12 месяцев (14), что является обычным временем смерти для недоношенных детей с ЛГ.

Связь между питанием, кишечной микробиотой и иммунными реакциями в отдаленных участках, таких как легкие, мозг и печень, побудила к изучению осей кишечник-легкие, кишечник-мозг и кишечник-печень. Недавно мы сообщили, что PNGR, но не гипероксия, изменяет микробиоту кишечника у крыс через 14 дней (15). Частичная коррекция дисбактериоза пробиотическим штаммом Lactobacillus reuteri ослабляет PNGR-индуцированную ЛГ (15).Мы также сообщили об увеличении провоспалительных грамотрицательных бактерий Enterobacteriaceae в дистальном отделе тонкой кишки крысят, подвергшихся воздействию как PNGR, так и гипероксии (15). Распознавание липополисахарида (LPS) в клеточной стенке Enterobacteriaceae Toll-подобным рецептором (TLR) 4 хозяина играет важную роль в патогенезе NEC, и как ингибирование TLR4, так и манипулирование кишечной микробиотой с помощью пробиотических организмов предотвращает это заболевание (16 , 17). Передача сигналов TLR4 также важна при повреждении и воспалении легких (18).В модели NEC у грызунов повреждение легких заметно и может быть ослаблено делецией TLR4 из легочного эпителия (19). Кроме того, активация TLR4 в модели NEC индуцировала экспрессию хемокинового лиганда 25 (CC25), что приводило к привлечению клеток Th27 в легкие (20). На основании этих исследований мы предположили, что индуцированное TLR4 воспаление в кишечнике является важным механизмом, с помощью которого ассоциированный с PNGR дисбиоз запускает ЛГ у детенышей крыс. Целью этого исследования было изучить роль TLR4 в развитии оси кишечник-легкие.

Материалы и методы

Животные

Протокол для животных был одобрен Комитетом по уходу и использованию животных в Калифорнийском университете в Дэвисе. Беременные плотины Sprague Dawley на E14-E16 были заказаны в Charles River Laboratories (Уилмингтон, Массачусетс, США). Крыс содержали в пластиковых клетках с 12-часовым циклом темнота: свет и позволяли кормить ad libitum стандартной диетой (Teklad 2018 от Harlan). После рождения детенышей объединяли и случайным образом распределяли в пометы из 10 детенышей (нормальный размер помета, N) или 17 детенышей (ограниченный размер помета, R).Кроме того, детенышей случайным образом распределяли по клеткам, содержащимся в комнатном воздухе (A) или подвергавшимся воздействию 75% кислорода (O) в камере из плексигласа (Biospherix, Lacona, NY, США), а самок чередовали с соответствующим контролем или PNGR. плотина каждые 24 ч. Как мы показали ранее, детеныши переносят гипероксию в течение 14 дней без гибели (12). Некоторым детенышам в каждой группе вводили подкожно ингибитор TLR4 TAK-242 (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, США) (Resatorvid, 3 мг / кг / день от рождения) или только носитель (5% этанол).Доза была выбрана на основе предыдущего исследования на модели сепсиса у мышей (21). На 14 день после рождения детенышей анализировали с помощью эхокардиографии, взвешивали и подвергали эвтаназии для сбора тканей. Детенышей умерщвляли воздействием CO 2 с последующей сердечной пункцией и обескровливанием, а плазму собирали центрифугированием в обработанные гепарином пробирки (Thermo Fisher Scientific) и хранили при -80 ° C. Сердца и легкие мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -80 ° C. Микробиота кишечника не оценивалась в этой серии экспериментов, но ранее сообщалось для этой модели (15).

Эхокардиография

На 14 день была проведена эхокардиография крысят под легкой анестезией изофлураном с использованием ультразвуковой системы визуализации VisualSonics VIVO 2100 in vivo (VisualSonics, Торонто, Онтарио, Канада) для определения отношения времени ускорения легких (PAT) к общее время выброса (ET) является маркером PH, как описано ранее (12).

Измерение гипертрофии правого желудочка (RVH)

индекс Фултона [вес правого желудочка (ПЖ), деленный на вес левого желудочка (ЛЖ) + перегородки] был определен для оценки RVH.Кроме того, вес ПЖ и ЛЖ + перегородки был нормализован по массе тела (22).

IL-1b в плазме определяли количественно с использованием набора для ELISA Rat IL-1 beta Platinum (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США) в соответствии с инструкциями производителя.

Вестерн-блоттинг выполняли на легочной ткани, как описано ранее (12). Вкратце, легочную ткань суспендировали в буфере RIPA, содержащем ингибиторы протеаз и фосфатаз, и обрабатывали ультразвуком на льду. Содержание белка определяли методом Брэдфорда и вестерн-блоттингом, используя разведение мышиного анти-IκB-α антитела 1: 500 (sc-1643, Santa Cruz Biotechnology, Даллас, Техас, США) при 4 ° C в течение ночи с последующим 60 мин инкубации с вторичным антителом против мыши, конъюгированным с пероксидазой хрена (Santa Cruz).Затем блоты анализировали на β-актин (ab6276, 1: 4000, Abcam, Кембридж, Массачусетс, США) в течение 60 минут при комнатной температуре. Хемилюминесценцию, создаваемую субстратом Super Signal West Femto (Thermo Fisher Scientific), детектировали и количественно оценивали с использованием Kodak Image Station и программного обеспечения. Сигналы были нормализованы по β-актину и выражены как кратное изменение относительно OR животных.

Статистический анализ

Данные представлены как средние значения ± SEM. «N» представляет количество животных в каждой группе.Группы сравнивали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (Stata 12.1, College Station, TX, США). Если тест F был значимым, выполняли апостериорный тест Scheffe . Независимые переменные считались значимыми при p <0,05.

Результаты

Наше предыдущее исследование выявило увеличение количества Enterobacteriaceae в дистальном отделе тонкой кишки крысят, подвергшихся воздействию PNGR и гипероксии (15). Чтобы определить, участвует ли активация TLR4 энтеробактериями в развитии ЛГ у этих крыс, мы сначала определили эффективность антагониста TLR4 TAK-242 по ослаблению ЛГ.Повышенное давление в легочной артерии приводит к RVH. Как мы показали ранее (12), только PNGR и гипероксия увеличивают индекс Фултона (отношение веса ПЖ к весу ЛЖ + перегородки) с дальнейшим увеличением индекса Фултона, когда оба эти фактора объединены (Рисунок 1А). Ежедневное лечение TAK-242 ослабляло RVH у детенышей, подвергшихся воздействию PNGR с гипероксией и без нее, но не у детенышей, подвергшихся только гипероксии (Рисунок 1A).

Рисунок 1. (A) Индекс Фултона (вес правого желудочка, деленный на объединенный вес левого желудочка и внутрижелудочковой перегородки) в четырех группах модели PNGR с лечением ингибитором TLR4 TAK-242 и без него. .Однофакторный дисперсионный анализ p <0,001, AN против AR p = 0,2, AN против ON p = 0,01, AN против OR p <0,001, OR против OR + TAK242 p = 0,04 (Шеффе). Сравнение только AN и AR (без учета других групп) с использованием теста t , p <0,001. Количество животных AN = 21, AN + TAK242 = 5, AR = 16, AR + TAK242 = 17, ON = 20, ON + TAK242 = 14, OR = 17, OR + TAK242 = 15. (B) Соотношение PAT к общему времени выброса (PAT / ET) в четырех группах модели PNGR с обработкой и без лечения ингибитором TLR4 TAK-242.Однофакторный дисперсионный анализ p <0,001, AN против AR p <0,001, AN против ON p <0,001, AN против OR p <0,001, OR против OR + TAK242 p = 0,18 (Шеффе). Сравнивая только OR с OR + TAK242 (без учета других групп), используя тест t , p <0,001. Количество животных AN = 25, AN + TAK242 = 5, AR = 19, ARTAK242 = 17, ON = 20, ON + TAK242 = 15, OR = 16, OR + TAK242 = 17. Звездочки в A и B относятся к Постфактум Шеффе: p <0.05, ∗∗ p <0,01, ∗∗∗ p <0,001. AN = комнатный воздух, нормальный размер подстилки; AR = комнатный воздух, размер подстилки с ограниченным ростом; ON = гипероксия, нормальный размер помета; ИЛИ = гипероксия, размер помета с ограниченным ростом.

Отношение PAT к общему времени выброса (PAT / ET), определенному с помощью эхокардиографии, уменьшается с увеличением давления в легочной артерии. Как мы показали ранее (12), отношения PAT / ET были значительно снижены у детенышей, подвергшихся воздействию PNGR или гипероксии, и еще больше снизились у детенышей, подвергшихся воздействию обоих (рис. 1B).Ежедневное лечение TAK-242 ослабляло снижение отношений PAT / ET у детенышей, подвергшихся гипероксии с PNGR, но не у детенышей, подвергшихся только PNGR или гипероксии (рис. 1B).

Мы решили сосредоточить оставшиеся эксперименты на группе PNGR и гипероксии по четырем причинам: (1) ранее мы продемонстрировали, что дисбактериоз кишечника является наиболее тяжелым в группе PNGR и гипероксии с наибольшим увеличением количества Enterobacteriaceae, (2) эта группа постоянно имеет самый тяжелый фенотип в нашей модели, (3) в этой группе наблюдалось значительное ослабление как RVH, так и отношения PAT / ET, с ингибированием TLR4 и (4) эта группа наиболее точно отражает крайне недоношенных детей с самым высоким риском PH (те с БЛД и плохим послеродовым ростом).Затем мы изучили циркулирующие уровни цитокина IL-1β, нижестоящего компонента воспалительных реакций, индуцированных TLR4. У детенышей, подвергшихся воздействию PNGR и гипероксии, наблюдалась сильная тенденция к более высоким уровням в плазме по сравнению с контрольной группой, в то время как ежедневное лечение TAK-242 имело тенденцию к снижению циркулирующего IL-1β (рис. 2).

Рисунок 2. IL-1β в плазме, измеренный с помощью ELISA на 14 день у крысят, взятых из воздуха, группа нормального размера помета и группа гипероксии, группа PNGR с обработкой и без лечения ингибитором TLR4 TAK-242.Односторонний ANOVA p = 0,046, AN против OR p = 0,08 и OR против OR + TAK242 p = 0,12 (Scheffe). Количество животных: AN = 8, OR = 8, OR + TAK242 = 5.

Мы количественно определили уровни белка IκBα в легких как маркера воспаления легких. IκBα является белком, ингибирующим ключевой провоспалительный фактор транскрипции NFκB, и снижение IκBα указывает на усиление NFκB-опосредованного воспаления. Белок IκBα имел тенденцию к снижению в легких крыс, подвергшихся воздействию PNGR и гипероксии, по сравнению с контролем, в то время как ежедневное лечение TAK-242 значительно повышало уровни IκBα (рис. 3).

Рис. 3. IκBα в легких, измеренный с помощью вестерн-блоттинга через 14 дней у детенышей из воздуха, группа нормального размера и гипероксия, группа PNGR с лечением ингибитором TLR4 TAK-242 и без него. (A) Репрезентативный блот (B) . Каждая полоса была нормализована к β-актину и OR (каждая точка представляет собой кратное изменение по сравнению со средним значением OR). Однофакторный ANOVA p <0,01, AN против OR p = 0,11 и OR против OR + TAK -242 с <0.02 ( * Шеффе). Количество животных: AN = 11, OR = 19, OR + TAK242 = 9.

В предлагаемом нами пути дисбиоз кишечника предшествует и инициирует передачу сигналов TLR4. Это повышает вероятность того, что отсроченное лечение, либо для изменения кишечной микробиоты, либо для ингибирования нацеливания на TLR4, может быть эффективным для ослабления PH, что является преимуществом в лечении заболевания, которое не проявляется у недоношенных детей в первые дни и недели жизни. . Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели дополнительные эксперименты, в которых детеныши были разделены на четыре группы в первый день жизни, как обычно, но вмешательство не было начато до третьего дня жизни.Отсрочка лечения TAK-242 до 3 постнатального дня все еще приводила к значительному увеличению PAT / ET на 14 день у детенышей, подвергшихся воздействию PNGR и гипероксии (фиг. 4), что указывает на ослабленную PH.

Рис. 4. Отношение времени легочного ускорения к общему времени выброса (PAT / ET) у детенышей, подвергшихся гипероксии и модели PNGR с и без отсроченного лечения (день 3) ингибитором TLR4 TAK-242. ∗∗ p <0,01. Количество животных: ИЛИ = 16, ИЛИ + ТАК242 с задержкой = 6.

Обсуждение

Ограничение послеродового роста является обычным явлением при очень преждевременных родах и увеличивает риск БЛД и ЛГ. Ретроспективные когортные исследования продемонстрировали связь между снижением потребления калорий в первые недели жизни и БЛД у очень недоношенных детей (6, 7, 23), а ограниченные исследования агрессивного питания в первые недели жизни показали пользу в снижении БЛД у этих детей. та же популяция (24). НЭК также является фактором риска ЛГ у очень недоношенных детей как с БЛД, так и без нее (9), что подтверждает гипотезу о том, что воспаление в кишечнике влияет на развивающуюся сосудистую сеть легких.

Многие модели ЛГ на грызунах предполагают воздействие гипероксии на новорожденных детенышей, хотя наша модель, включающая компонент PNGR, более точно соответствует клиническим условиям у крайне недоношенных детей. По сути, это мощный инструмент для исследования основных механизмов, в соответствии с которыми наиболее уязвимые недоношенные дети с крайне низкой массой тела при рождении (те, кто плохо растет, получающие дополнительный кислород) подвергаются наибольшему риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Основываясь на этих данных и нашем ранее опубликованном исследовании (15), мы предположили, что PNGR в сочетании с гипероксией вызывает дисбактериоз кишечника, в том числе повышенное содержание Enterobacteriaceae.Цветение Enterobacteriaceae было выявлено незадолго до начала некротического энтероколита у недоношенных детей (25) и является признаком дисбактериоза во многих патологических процессах (26). Мы также предположили, что результирующая активация TLR4 энтеробактериями в кишечнике запускает воспалительный ответ, включая повышенный уровень циркулирующего IL-1β. Это передает воспалительный сигнал в легкие, активируя NFκB, что приводит к ЛГ и РВГ (рис. 5). Настоящее исследование, определяющее роль передачи сигналов TLR4 в ЛГ, индуцированной PNGR и гипероксией, поддерживает эту гипотезу.Ранее мы продемонстрировали, что пробиотик L. reuteri DSM 17938 обращает дисбактериоз и ослабляет PH и RVH (15), а ингибирование передачи сигналов TLR4 аналогичным образом ослабляет PH и RVH, как мы показываем здесь.

Рисунок 5. Предполагаемая роль дисбактериоза и передачи сигналов TLR4 в развивающейся оси кишечник-легкие.

Более того, наши данные предполагают, что отсроченное нацеливание передачи сигналов TLR4 все еще эффективно для ослабления PH. Мы еще не знаем, какие преимущества дает введение пробиотиков или ингибирование TLR4 для успешного ослабления PH в нашей модели, но потенциальная стратегия лечения недоношенных детей может включать раннее лечение пробиотиками с последующим нацеливанием на передачу сигналов TLR4 у детей с высоким риском.

Исследования, изучающие ось кишечник-легкие, подтолкнули к гипотезе о том, что дисбактериоз кишечника является важным фактором системного воспаления (27). Эти ассоциации особенно важны для недоношенных новорожденных с незрелыми иммунными реакциями кишечника и легких. Изучение грудного молока особенно актуально для этой группы населения. Кормление грудным молоком снижает риск НЭК (28). Мета-анализы показывают, что кормление собственным молоком матери (29) и пастеризованным донорским грудным молоком (30) способствует профилактике БЛД.В органоидах, полученных из терминальной подвздошной кишки детенышей мышей, экзосомы грудного молока, как было показано, ослабляют LPS-индуцированную активацию TLR4 (31). Олигосахариды грудного молока взаимодействуют с TLR4 на поверхности дендритных клеток, вызывая иммунную толерантность за счет увеличения генерации регуляторных Т-клеток и ослабления индуцированной ЛПС экспрессии IL6 и TNFα (32). Также возможно, что TLR4 важен для поддержания стволовых клеток в развивающемся кишечнике и легких. В развивающемся кишечном тракте стволовые клетки кишечника экспрессируют TLR4, который регулирует пролиферацию и апоптоз (33).В модели повреждения легких делеция TLR4 снижает способность стволовых клеток легких к обновлению (34). Напротив, в модели неонатальной PH, вызванной внутриамниотической инъекцией PBS, мезенхимальные стволовые клетки человека снижают экспрессию TLR4, NFκB и TNFα в сердце и ослабляют PH (35).

Toll-подобные рецепторы важны для распознавания молекулярных паттернов, связанных с патогенами, и запуска врожденных иммунных ответов как в кишечнике, так и в легких, как продемонстрировано в исследованиях TLR4 при NEC-ассоциированном повреждении легких, отмеченном во введении.TLR4 активирует транскрипцию IL-1β через NFκB (36). Роль TLR4 в регуляции легочного васкулогенеза также изучалась. У взрослых мышей с дефицитом TLR4 ЛГ не развивается при гипоксии (37). Стимуляция TLR4 на тромбоцитах приводит к активации и агрегации тромбоцитов, усугубляя PH (и в результате избирательный нокаут TLR4 на тромбоцитах является защитным) (38). Увеличение количества Enterobacteriaceae в нашей модели PNGR предполагает потенциальную роль TLR4 в кишечнике и / или легких в результирующей ЛГ.Пробиотические микробы влияют на иммунные ответы хозяина, включая подавление TLR4 (39), хемокинов и цитокинов (40–46), подавление ответов Т-хелперов 2 (47), снижение кишечной проницаемости (48–51), изменение моторики кишечника (52, 53) и производство короткоцепочечных жирных кислот (54, 55).

Воспаление легких участвует в развитии ЛГ у людей и животных (56). Мы полагаем, что данное исследование является первым, демонстрирующим потенциальную роль воспалительного ответа, инициируемого в кишечнике при ЛГ, вызванной PNGR / гипероксией.Наши исследования не исключают возможность индуцирования TLR4-ответа в легких после одновременного воздействия PNGR и гипероксии; Прямое измерение TLR4 как в кишечнике, так и в легких было бы полезно для устранения этой возможности. Активация TLR4 легких с использованием ЛПС в форме аэрозоля приводит к повышению уровня IL-1β в жидкости бронхиолярного лаважа у мышей (57), в то время как лечение противовоспалительной молекулой диосцином подавляет различные провоспалительные молекулы, включая TLR4, IL-1β и NFκB в легких крысам вводили ЛПС (58).Наше текущее исследование показало, что подкожный TAK-242 эффективен для ослабления PH в нашей модели. Дальнейшие исследования, сравнивающие эффективность TAK-242, вводимого интраназально или через желудочный зонд, могут определить, где активируется TLR4 у крыс, подвергшихся воздействию PNGR и гипероксии. Измерение IL1β как в кишечной, так и в легочной ткани в этой модели будет иметь значение в будущих исследованиях.

В текущем исследовании мы демонстрируем, что уровни IκBα были снижены в легких крыс, подвергшихся воздействию PNGR и гипероксии, тогда как TAK-242 предотвращал это снижение.Повышенная активность NFκB очевидна в эксплантированных легких пациентов с идиопатической ЛГ (59), а ложная доставка NFκB в легкие предотвращает индуцированную монокроталином активность и ЛГ NFκB у крыс (59), что позволяет предположить, что повышенная активность NFκB в легких играет центральную роль в патогенезе. PH. Ранее мы показали снижение IκB в легких и легочных артериях на модели персистирующей ЛГ у ягненка, что предполагает потенциальную роль генов-мишеней NFκB в ремоделировании легочных сосудов (60).Прямое измерение NFκB в легочной ткани в этой модели было бы полезным.

Таким образом, мы показываем, что ингибирование TLR4 ослабляет PH, RVH и снижает активность IκBα в легких у крысят, подвергшихся воздействию PNGR и гипероксии, с тенденцией к снижению повышенного уровня циркулирующего IL-1β. Дальнейшее выяснение основных механизмов может определить важные пространственные (кишечные и легочные) и временные цели для улучшения клинических исходов недоношенных новорожденных с низкой массой тела, подверженных риску развития ЛГ.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Комитетом по уходу и использованию животных Калифорнийского университета в Дэвисе.

Авторские взносы

SW участвовал в разработке исследования и анализе данных, а также написал первоначальный проект. KG, KH, SM и AH выполнили анализ. CW и PT проводили эксперименты на животных.RS, SL, NC и MU внесли свой вклад в дизайн исследования и анализ данных. Все авторы одобрили окончательную рукопись.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения: R21 HD096241-01 для MU, Children's Miracle Network для SW, Национальные институты здравоохранения R01 HL HL085727, R01 HL085844, R01 HL137228, S10 OD010389 грант на совместное оборудование, VA Merit Review Grant I01 BX000576 и I01 CX001490 для NC, а также стипендии для постдокторантов от NIH T32 Training Grant in Basic & Translational Cardiovascular Science (T32 HL86350) и NIH F32 HL149288 to PT.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Проверьте Дж., Готтейнер Н., Лю X, Су Э, Порта Н., Штайнхорн Р. и др. Ограничение роста плода и легочная гипертензия у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией. J Perinatol. (2013) 33: 553–7. DOI: 10.1038 / jp.2012.164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Кхемани Э., Макэлхинни Д.Б., Райн Л., Андраде О, Лакро Р.В., Томас К.С. и др. Легочная артериальная гипертензия у ранее недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией: клинические особенности и исходы в эпоху сурфактантов. Педиатрия. (2007) 120: 1260–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

4. Натараджан Г., Джонсон Ю. Р., Брозански Б., Фэрроу К. Н., Занилетти И., Падула М. А. и др.Постнатальная прибавка в весе у недоношенных детей с тяжелой бронхолегочной дисплазией. Am J Perinatol. (2014) 31: 223–30. DOI: 10.1055 / с-0033-1345264

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Куэстас Э., Агилера Б., Черутти М., Риццотти А. Устойчивое неонатальное воспаление связано с медленным ростом у очень недоношенных детей первого года жизни. J Pediatr. (2019) 205: 91–7. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2018.09.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Уберос Дж., Лардон-Фернандес М., Мачадо-Касас И., Молина-Ойя М., Нарбона-Лопес Э. Питание младенцев с крайне низкой массой тела при рождении: влияние на бронхолегочную дисплазию. Минерва Педиатр. (2016) 68: 419–26.

PubMed Аннотация | Google Scholar

7. Маликиви А.И., Ли Ю.М., Дэвис-Так М., Вонг Ф.Й. Постнатальный дефицит питания является независимым прогностическим фактором бронхолегочной дисплазии у крайне недоношенных детей, родившихся на сроке беременности 28 недель или менее. Early Hum Dev. (2019) 131: 29–35. DOI: 10.1016 / j.earlhumdev.2019.02.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Клевебро С., Лундгрен П., Хаммар Ю., Смит Л. Е., Боттаи М., Домеллоф М. и др. Когортное исследование моделей роста по гестационному возрасту у недоношенных новорожденных с развивающейся болезнью. BMJ Open. (2016) 6: e012872. DOI: 10.1136 / bmjopen-2016-012872

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Вейсманн К.Г., Аснес Д.Д., Баззи-Асаад А., Толомео С., Эренкранц Р.А., Биццарро М.Дж.Легочная гипертензия у недоношенных детей: результаты проспективной программы скрининга. J Perinatol. (2017) 37: 572–7. DOI: 10.1038 / JP.2016.255

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Arjaans S, Zwart EAH, Ploegstra MJ, Bos AF, Kooi EMW, Hillege HL, et al. Выявление пробелов в современных знаниях о легочной гипертензии у крайне недоношенных детей: метаанализ систематического обзора. Paediatr Perinat Epidemiol. (2018) 32: 258–67.DOI: 10.1111 / ppe.12444

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Koppel R, Han RN, Cox D, Tanswell AK, Rabinovitch M. Альфа-1-антитрипсин защищает неонатальных крыс от легочных сосудов и паренхиматозных эффектов кислородного отравления. Pediatr Res. (1994) 36: 763–70.

PubMed Аннотация | Google Scholar

12. Веджвуд С., Варфорд С., Агватизири С.К., Тай П., Беркельхамер С.К., Перес М. и др. Ограничение послеродового роста усиливает кислородно-индуцированную легочную гипертензию у новорожденных крыс с бронхолегочной дисплазией. Pediatr Res. (2016) 80: 894–902. DOI: 10.1038 / pr.2016.164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Ла Франо М.Р., Фарманн Дж. Ф., Грапов Д., Файн О., Педерсен Т. Л., Ньюман Дж. У. и др. Метаболические нарушения постнатального ограничения роста и индуцированная гипероксией легочная гипертензия на модели бронхолегочной дисплазии. Метаболомика. (2017) 13:32.

Google Scholar

15. Веджвуд С., Варфорд С., Агватисири С.Р., Тайланд П.Н., Чиамвимонват Н., Каланетра К.М. и др.Ось развития кишечник-легкие: послеродовое ограничение роста, дисбактериоз кишечника и легочная гипертензия на модели грызунов. Pediatr Res. (2019) doi: 10.1038 / s41390-019-0578-2 [Epub перед печатью].

CrossRef Полный текст | PubMed Аннотация | Google Scholar

16. Вонгбхавит К., Андервуд Массачусетс. Профилактика некротического энтероколита путем манипулирования кишечной микробиотой недоношенного ребенка. Clin Ther. (2016) 38: 716–32.

Google Scholar

17.Hackam DJ, Sodhi CP. Воспалительный дисбаланс кишечника, опосредованный Toll-подобными рецепторами, в патогенезе некротического энтероколита. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. (2018) 6: 229–38.e1. DOI: 10.1016 / j.jcmgh.2018.04.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Jia H, Sodhi CP, Yamaguchi Y, Lu P, Martin LY, Good M, et al. Активация TLR4 легочного эпителия приводит к повреждению легких при некротическом энтероколите новорожденных. J Immunol. (2016) 197: 859–71.DOI: 10.4049 / jimmunol.1600618

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Цзя Х., Содхи С.П., Ямагути Ю., Лу П, Лэдд М.Р., Вертс А. и др. Дисбаланс лимфоцитов, опосредованный Toll-подобным рецептором 4, вызывает повреждение легких, вызванное некрозом. Шок (Огаста, штат Джорджия). (2019) 52: 215–23. DOI: 10.1097 / SHK.0000000000001255

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Такашима К., Мацунага Н., Йошимацу М., Хазеки К., Кайшо Т., Уеката М. и др.Анализ сайта связывания нового низкомолекулярного ингибитора трансдукции сигнала TLR4 TAK-242 и его терапевтического эффекта на модели мышиного сепсиса. Br J Pharmacol. (2009) 157: 1250–62. DOI: 10.1111 / j.1476-5381.2009.00297.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Ladha F, Bonnet S, Eaton F, Hashimoto K, Korbutt G, Thebaud B. Силденафил улучшает рост альвеол и легочную гипертензию при повреждении легких, вызванном гипероксией. Am J Respir Crit Care Med. (2005) 172: 750–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Wemhoner A, Ortner D, Tschirch E, Strasak A, Rudiger M. Питание недоношенных детей в связи с бронхолегочной дисплазией. BMC Pulm Med. (2011) 11: 7. DOI: 10.1186 / 1471-2466-11-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Панайотуунаку П., Сокоу Р., Гунари Э., Константиниди А., Антоногеоргос Г., Гривеа И.Н. и др. Очень недоношенные новорожденные, получавшие «агрессивное» питание и ранние нСИПАП, имели такие же отдаленные респираторные исходы, как и доношенные новорожденные. Pediatr Res. (2019) 86: 742–8. DOI: 10.1038 / s41390-019-0514-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Май В., Янг К.М., Уханова М., Ван Х, Сан Й., Казелла Г. и др. Микробиота кала у недоношенных детей до некротического энтероколита. PLoS One. (2011) 6: e20647. DOI: 10.1371 / journal.pone.0020647

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Литвак Ю., Биндлосс М.Х., Цолис Р.М., Баумлер А.Дж.Размножение дисбиотических протеобактерий: микробный признак дисфункции эпителия. Curr Opin Microbiol. (2017) 39: 1–6. DOI: 10.1016 / j.mib.2017.07.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Бадден К.Ф., Геллатли С.Л., Вуд Д.Л., Купер М.А., Моррисон М., Хугенхольц П. и др. Возникающие патогенные связи между микробиотой и осью кишечник-легкие. Nat Rev. (2017) 15: 55–63. DOI: 10.1038 / nrmicro.2016.142

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Миллер Дж., Тонкин Э., Дамарелл Р.А., Макфи А.Дж., Суганума М., Суганума Х. и др. Систематический обзор и метаанализ кормления грудью грудным молоком и заболеваемости младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Питательные вещества. (2018) 10: 707. DOI: 10.3390 / nu10060707

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Вильямор-Мартинес Э., Пьеро М., Кавалларо Дж., Моска Ф., Вильямор Э. Собственное молоко матери и бронхолегочная дисплазия: систематический обзор и метаанализ. Front Pediatr. (2019) 7: 224. DOI: 10.3389 / fped.2019.00224

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Вилламор-Мартинес Э., Пьеро М., Кавалларо Дж., Моска Ф., Крамер Б.В., Вилламор Э. Донорское грудное молоко защищает от бронхолегочной дисплазии: систематический обзор и метаанализ. Питательные вещества (2018) 10: 238. DOI: 10.3390 / nu10020238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Гао Р., Чжан Р., Цянь Т., Пэн Х, Хе В., Чжэн С. и др.Сравнение экзосом, полученных из грудного молока в разные периоды, по защите от повреждения органоидов кишечника. Pediatr Surg Int. (2019) 35: 1363–8. DOI: 10.1007 / s00383-019-04562-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Сяо Л., ван Де Ворп В. Р., Стассен Р., ван Маастригт С., Кеттеларий Н., Шталь Б. и др. Олигосахариды грудного молока способствуют иммунной толерантности за счет прямого взаимодействия с дендритными клетками человека. Eur J Immunol. (2019) 49: 1001–14.DOI: 10.1002 / eji.201847971

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Neal MD, Sodhi CP, Jia H, Dyer M, Egan CE, Yazji I., et al. Toll-подобный рецептор 4 экспрессируется на стволовых клетках кишечника и регулирует их пролиферацию и апоптоз с помощью модулятора апоптоза, активируемого p53. J Biol Chem. (2012) 287: 37296–308. DOI: 10.1074 / jbc.M112.375881

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Лян Дж., Чжан И, Се Т., Лю Н, Чен Х, Гэн И и др.Гиалуронан и TLR4 способствуют обновлению альвеолярных клеток-предшественников сурфактант-протеин-С и предотвращают тяжелый фиброз легких у мышей. Nat Med. (2016) 22: 1285–93. DOI: 10,1038 / нм 4192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Chou HC, Lin W, Chen CM. Мезенхимальные стволовые клетки человека ослабляют легочную гипертензию, вызванную пренатальным лечением липополисахаридами у крыс. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2016) 43: 906–14. DOI: 10.1111 / 1440-1681.12604

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Лу Ю.К., Йе В.С., Охаши П.С. Путь передачи сигнала LPS / TLR4. Цитокин. (2008) 42: 145–51.

Google Scholar

37. Янг К.С., Хусейн С.М., Дадиз Р., деМелло Д., Девиа К., Хере Д. и др. Мыши с дефицитом Toll-подобного рецептора 4 устойчивы к хронической гипоксии, вызванной легочной гипертензией. Exp Lung Res. (2010) 36: 111–9. DOI: 10.3109 / 010

1610

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Бауэр Э.М., Чантапавонг Р.С., Содхи С.П., Хакам Диджей, Биллиар Т.Р., Бауэр П.М. Генетическая делеция толл-подобного рецептора 4 на тромбоцитах ослабляет экспериментальную легочную гипертензию. Circ Res. (2014) 114: 1596–600. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.114.303662

ПабМед

.

Смотрите также

MAXCACHE: 0.84MB/0.00054 sec