Блог

Генетические заболевания кишечника


» Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника » Детский врач

Результаты эпидемиологических исследований показали, что в патогенезе неспецифических воспалительных заболеваний кишечника важную роль играют две группы факторов — наследственная предрас- положенность и воздействие внешней среды. В 1963 г. Kirsner и Spencer впервые сообщили о семейных случаях заболевания при этой патологии. В настоящее время, по данным литературы, семейные случаи болезни Крона и язвенного колита отмечаются у 5-30% пациентов, чаще всего в 10-20% случаев.

В целом, число семейных случаев заболевания значительно больше при болезни Крона, чем при язвенном колите. Родственники первой степени родства больных болезнью Крона имеют наибольший риск развития патологии (10-20-кратный) по сравнению со здоровыми донорами такого же возраста и пола. Частота семейных случаев значительно выше, если заболевание началось в молодом возрасте — до 37%. Случаи болезни Крона и язвенного колита могут иметь место в одной семье.

Важным подтверждением генетической предрасположенности к неспецифическим воспалительным заболеваниям кишечника (НВЗК) является сравнительно высокая заболеваемость среди евреев — она в 2-4 раза выше, чем у неевреев. Больший риск заболеть имеют дочери (12,6%), чем сыновья (7,9%).

Обследования близнецов также свидетельствуют о значительной роли наследственных факторов при воспалительных заболеваниях кишечника. Эти заболевания встречаются, главным образом, у монозиготных близнецов, значительно реже у дизиготных. Конкордантность монозиготных близнецов значительно выше при болезни Крона, чем при язвенном колите. Однако факт отсутствия 100% конкордантности монозиготных близнецов при данной патологии свидетельствует о роли и других, ненаследственных факторов в патогенезе болезни Крона и язвенном колите.

Степень конкордантности позволяет определить коэффициент наследственной предраспопоженности (относительную долю генетических факторов в патогенезе болезни). При болезни Крона этот коэффициент эквивалентен данному показателю при инсулинзависимом диабете и рассеянном склерозе. Кроме того, существуют веские доказательства наследственной предрасположенности не только к самому заболеванию, но и его клиническим проявлениям. Отмечается высокая степень конкордантности к форме болезни, локализации патологического процесса и наличию внекишечных проявлений. Характер течения патологического процесса при болезни Крона — стенозирование кишки, свищи — тоже имеет наследственную предрасположенность.

Известна ассоциация НВЗК с рядом генетических синдромов (синдром Тернера, гликогеноз — тип IB. синдром Германского-Пудпака) и заболеваний, имеющих в основе генетическую предрасположенность (первичный склерозирующий холангит, анкилозирующий спондилит, псориаз, целиакия, экзема и др.).

Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника.

Генетические исследования у больных ЯК и болезни Крона начались значительно позже, чем у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, астмой и шизофренией. Однако в настоящее время они достигли значительного результата.

В 1996 г. Hugot и соавторы опубликовали результаты первого скрининга генома при болезни Крона. Авторы показали наличие локуса предрасположенности к болезни Крона на 16 хромосоме человека — он получил название IBD1. Позже это было подтверждено работами других исследователей в разных странах. Hugot с коллегами, продолжив изучение локуса предрасположенности к БК на 16 хромосоме, открыли ген NOD2 в пределах локуса IBD1. Ген NOD2 кодирует у человека протеин, экспрессированный на моноцитах и вызывающий активацию ядерного фактора KB в ответ на бактериальные липополисахариды.

Вскоре после открытия локуса IBD1 Satsangi с коллегами обнаружили локус предрасположенности к язвенному колиту и болезни Крона на длинном плече 12 хромосомы, который получил название IBD2. Помимо этого авторами была выявлена ассоциация НВЗК с хромосомами 3 и 7. Однако другие исследователи не подтвердили тот факт, что локус на 12 хромосоме (в том числе D12S83) положительно ассоциирован с предрасположенностью к НВЗК. Это было показано при обследовании 170 семей представителей белой расы европейского происхождения, среди членов которых имелись пациенты с болезнью Крона.

И, наконец, была доказана связь этих болезней с 6 хромосомой — коротким ее плечом, особенно для БК. Как известно, на коротком плече 6 хромосомы расположены гены главного комплекса гистосовместимости (МНС).

Наиболее полно этот комплекс изучен у мышей (система Н-2) и человека (HLA).

Система HLA (Human Leukocyte Antigen) в настоящее время привлекает большое внимание исследователей, поскольку доказана важная роль ее в поддержании иммунологического гомеостаза организма, а также в предрасположенности к заболеваниям.

Система HLA состоит из групп генов, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы. Гены или локусы системы HLA входят в 3 региона, каждый из которых имеет характерные генные продукты и функции. Эти регионы носят название — класс I, класс II и класс III. К I классу относятся HLA-A, В и С-локусы и их серологически выявляемые антигены. Регион II класса (D-регион) системы HLA состоит из 6 субрегионов: DR, DQ, DP, DO, DM и DN. Гены первых трех субрегионов кодируют HLA-молекулы, антигенные специфичности которых характеризуются выраженным полиморфизмом.

До недавнего времени существовала возможность изучать полиморфизм HLA только на уровне белковых молекул (HLA-антигенов), экспрессированных на мембранах клеток. Лишь позднее исследование HLA начало проводиться на качественно новом молекулярно-генетическом уровне при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Принципиальным отличием нового метода явилось использование в качестве объекта исследования непосредственно генетического материала 0150 ДНК человека, что реализовалось в том, что количество известных аллелей ДНК изменилось с 150 в 1991 году до более 1000 в настоящее время. При этом среди вновь открытых аллелей установлены аллели чрезвычайно высокого уровня ассоциаций с рядом заболеваний, как правило, полиэтиологического характера. Генетический полиморфизм (в настоящее время известно более 1000 аллелей) системы HLA обеспечивает высокую степень индивидуальности человека. Каждая этническая популяция имеет характерные для нее частоты встречаемости HLA-генов. Чрезвычайный полиморфизм системы HLA широко используется для изучения генетических основ предрасположенности к заболеваниям. Это открывает совершенно новые возможности в развитии такого важнейшего направления клинической иммуногенетики, как HLA и болезни.

Исследованию HLA при НВЗК уделялось достаточное внимание. Большое количество работ по изучению генетических маркеров выполнялось на серологическом уровне. Полученные данные свидетельствуют о значительном полиморфизме антигенов главного комплекса гистосовместимости при этой патологии в различных странах. Так F. Perri и соавт. показали, что при обследовании больных ЯК в Италии генетическими маркерами являются HLA19 и DR2.

М.Н.К. Leidenius и соавт. [39] в Финляндии обнаружили, что у больных язвенным колитом чаще встречаются антигены HLA DR1, DR6, Cw7. Причем антиген Cw7 был общим для пациентов с язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом.

Н. Masuda и соавт. [42] показали высокую частоту антигенов DR4 и Drw6 при ЯК в Японии.

Исследования, проведенные у пациентов с язвенным колитом в Индии, обнаружили, что антигены А19 и Cw6 ассоциированы с данной патологией.

При болезни Крона отмечен более значительный полиморфизм антигенов HLA, чем при язвенном колите.

Работы российских ученых также подтвердили связь между воспалительными заболеваниями кишечника и некоторыми антигенами HLA. Е.А. Белоусова установила, что при ЯК чаще встречались антигены HLA В13, Cw4, редко DR1, DR4, Aw19. У больных БК генетическим маркером был антиген A3. Общими для двух нозологических форм являлись антигены HLA В14. DR3. DR5. отрицательный Aw19. Маркером гормонорезистентности при данной патологии был антиген Cw4.

A.M. Першко и соавт. отмечали прогностическую значимость антигенов гистосовместимости в течении ЯК. Показано, что DR3-MapKep, отражает клинико-морфологические варианты течения заболевания. У мужчин HLA DR3 встречался в 90% случаев при тотальном и левостороннем ЯК, у женщин в 51,6%. При дистальных формах заболевания этот маркер выявляли у мужчин в 20% и у женщин в 15,4% случаев. Антиген HLA В35 чаще встречался у пациентов, заболевших ЯК после 35 лет.

В последние годы в связи с появлением метода изучения HLA с помощью ДНК-генотипирования в варианте полимеразной цепной реакции (ПЦР) возникла основа для исследования генетических маркеров заболеваний кишечника на качественно новом уровне.

Для больных БК генетического маркера в системе HLA не было выявлено. Однако ряд исследователей придерживаются иного мнения.

И.И. Хидиятов при обследовании больных ЯК в г. Уфе выявил, что наличие аллеля 13 гена DRB1 системы HLA можно считать фактором риска развития заболевания, а аллеля 04 — фактором резистентности.

В настоящее время доказано, что гены HLA системы определяют не только предрасположенность к НВЗК, но и характер течения болезни.

Наличие большого разнообразия положительно и отрицательно ассоциированных с язвенным колитом генетических маркеров локуса DRB1 объясняет гетерогенность заболевания, существование различных клинических форм.

О роли наследственных факторов при НВЗК свидетельствуют и некоторые исследования иммунологических показателей при данной патологии. Одним из интересных маркеров ЯК является наличие так называемых перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (pANCA). Эти антитела определяли более чем у 70% пациентов с язвенным колитом, а также у их здоровых родственников. При БК pANCA положительны лишь у 10-15% больных. Показано, что pANCA обнаруживают у тех пациентов с БК, у которых клинические проявления болезни (клинический фенотип) напоминают ЯК.

Особый интерес представляют оригинальные исследования кишечной проницаемости не только у пациентов с БК, но и у их ближайших родственников. Доказано, что дефект кишечного барьера генетически детерминирован при данной патологии и обнаруживается у большого числа здоровых родственников первой степени родства. Эти исследования показывают, что нарушение кишечной проницаемости не является следствием воспалительного процесса на уровне кишки, а может служить генетическим маркером БК.

Таким образом, установлено множество факторов, свидетельствующих об участии наследственных механизмов в генезе язвенном колите и болезни Крона. Показано, что эти заболевания с комплексом неменделевской модели наследования. Они представляют собой модель генетической гетерогенности. Возможно, существуют несколько форм заболеваний, которые зависят от разных генетических локусов. До сих пор не ясно, имеем ли мы дело с единой болезнью, но с разными ее проявлениями при ЯК и БК. Вероятно, гетерогенность при данной патологии определяет ассоциация генетических маркеров.

Однако существует точка зрения, что мутации гена NOD2 не определяют генетическую предрасположенность к БК. У евреев в США этот ген был ассоциирован с БК лишь в 30-40% случаев. Возможно, дефект NOD2 гена является не единственным, ответственным за предрасположенность к БК. Если полиморфизм NOD2 будет доказан и в случаях спорадической БК, а не только семейных, этот факт послужит важным доказательством его роли в генетической предрасположенности к данной нозологической форме. Получены данные об экспрессии NOD2/CARD15 клетками Панета. Перспективно изучение взаимоотношений генотипа NOD2/CARD15, активности NFkp и секреции клетками Панета антибактериальных факторов в развитии иммунного ответа при болезни Крона.

Генами-кандидатами для НВЗК являются гены цитокинов, участвующих в регуляции иммунного ответа и воспалительной реакции. Прежде всего, это семейство генов интерлейкина-1 (ИЛ-1) на длинном плече 2 хромосомы. Эти гены кодируют ИЛ-1а, ИЛ-1 р и антагонист рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-IRA). Однако результаты многочисленных исследований в этом направлении оказались противоречивыми [47, 51]. Существуют доказательства ассоциации гена провоспалительного интерлейкина-18 (ИЛ-18) с БК.

Ранее уже были упомянуты генетические исследования локусов 3 хромосомы при НВЗК. Два аутоиммунных заболевания — рассеянный склероз и ревматоидный артрит ассоциированы с 3 хромосомой. На этой хромосоме лоцируются гены хемокинов, интерлейкинов, участвующих в регуляции иммунного воспаления. На 3 хромосоме находится ген протеина GNA12. У трансгенных мышей, имеющих дефицит этого протеина, развивается тяжелый диффузный колит, обычно заканчивающийся летальным исходом или развитием аденокарциномы толстой кишки.

Кроме того, перспективны и необходимы дальнейшие исследования мутаций гена MLh2 на 3 хромосоме у пациентов с НВЗК, т.к. известна ассоциация гаппотипа MLh2 с раком толстой кишки.

На 7 хромосоме наибольший интерес при БК и ЯК представляют ген MUC3, кодирующий секрецию муцинов слизи, а также ген факторов роста гепатоцитов и рецепторов эпидермального фактора роста.

Имеются сообщения об ассоциации НВЗК с геном на коротком плече 1 хромосомы.

Ряд исследователей изучали генетическую ассоциацию попиморфизма гена ICAM-I с хроническими воспалительными заболеваниями. ICAM-I играет важную роль в миграции нейтрофилов в зону воспаления. Ген ICAM-I располагается на коротком плече 19 хромосомы. Matsuzawa и соавторы доказали, что аллель К469 гена ICAM-I достоверно ассоциирован с БК и ЯК. Таким образом, 19 хромосома рассматривается как потенциальный генетический маркер предрасположенности к НВЗК.

ЯК — заболевание, характеризующееся высоким риском развития рака толстой кишки. Дисплазии и неоплазии предшествуют изменения генетического материала клетки: наблюдаются хромосомные аберрации, хроматидный обмен, нестабильность хромосом. Нестабильность генома доказана при ЯК. При этом заболевании отмечена активность теломеразы — протеина, ассоциированного с неоплазией. Активность теломеразы может рассматриваться как дополнительный маркер злокачественного роста при изучении биопсийного материала слизистой толстой кишки при ЯК.

Таким образом, достигнут существенный прогресс в изучении генетических маркеров НВЗК, которые в совокупности с факторами внешней среды играют важную роль в патогенезе заболеваний.

Перспективным и обнадеживающим направлением в клинической медицине является фармакогенетика — использование генетических маркеров для определения эффективности лечения или толерантности к различным лекарственным препаратам. В последние годы практическое применение получило применение моноклональных антител к TNF-a (инфликсимаб) у пациентов с БК, рефрактерных к другим препаратам. В настоящее время заканчиваются клинические испытания lgG1 моноклональных человеческих антител анти-TNF-a (Adalimumab) в лечении болезни Крона.

Идентификация гена NOD2 является одним из наиболее важных достижений для практической медицины. Полиморфизм NOD2 определяет иммунный ответ на микробный фактор при болезни крона.

Достижения генетических исследований позволяют надеяться на реальный прогресс в изучении патогенеза, прогнозировании течения и определении наиболее эффективных методов лечения НВЗК.

И.Д. Лоранская

Похожие медицинские статьи

Запись "Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника" опубликована в рубрике Гастроэнтерология в Понедельник, Июль 14th, 2014 в 8:00 дп. К записи добавлены такие Метки: воспаление, желудок, ЖКТ, кишечник, пищеварение

границ | Воспалительное заболевание кишечника: генетика, эпигенетика и патогенез

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - сложные многофакторные заболевания, характеризующиеся хроническим рецидивирующим воспалением кишечника. Двумя основными подтипами ВЗК являются язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК).

Язвенный колит и БК являются серьезными проблемами здравоохранения во всем мире: заболеваемость в Европе составляет 12,7 и 24,3 на 100 000 человеко-лет соответственно, а распространенность 0.5 и 1,0%.

Заболеваемость ВЗК среди детей и взрослых во всем мире постоянно растет (1).

Хотя точная этиология до сих пор полностью не известна, недавние исследования показали, что личная генетическая предрасположенность, окружающая среда, кишечная микробиота и иммунная система - все это вовлечены в патогенез ВЗК (рис. 1).

Рисунок 1. Комплексный патогенез воспалительных заболеваний кишечника .

Модель наследственности CD и UC до сих пор неизвестна, но, вероятно, будут задействованы многие генетические факторы и факторы окружающей среды. Эти состояния, как правило, возникают в нескольких семейных случаях, и наличие затронутого родственника является важным фактором риска возникновения ВЗК.

Популяционные исследования предоставили убедительные доказательства того, что генетические факторы вносят вклад в патогенез ВЗК; был продемонстрирован в 8-10 раз больший риск ВЗК среди родственников пробандов ЯК и БК и, что наиболее важно, конкордантность между близнецами (2).

Исследования близнецов предоставили наилучшие доказательства генетической предрасположенности к ВЗК, которая сильнее для БК, чем для ЯК. В частности, исследования ВЗК на близнецах и в семьях показали, что у ребенка риск развития БК в 26 раз выше, когда он уже есть у другого брата или сестры, а в случае ЯК риск возрастает в девять раз (3).

Однако тот факт, что генетические факторы составляют лишь часть общей дисперсии болезни, указывает на то, что микробиота и окружающая среда могут взаимодействовать с генетической предрасположенностью в патогенезе ВЗК.

Классически считалось, что адаптивная иммунная система играет основную роль в патогенезе ВЗК. Недавние исследования в области генетики и иммунологии подтвердили, что врожденная иммунная система играет важную роль в индукции воспаления кишечника.

Новые достижения в понимании патогенеза ВЗК объясняют важные механизмы заболевания, включая не только врожденный и адаптивный иммунитет, но также взаимодействие между генетическими, микробными и экологическими факторами (4).

Генетика и патогенез

За последние несколько десятилетий мы значительно продвинулись в понимании генетического вклада в ВЗК. Это связано с технологическим прогрессом в области генетического тестирования и секвенирования ДНК, который позволил провести множество полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), которые выявили новые однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) (4, 5).

Нуклеотид-связывающий домен олигомеризации, содержащий 2 (NOD 2 ), был первым геном чувствительности к CD, обнаруженным в 2001 году.Этот ген кодирует белок, который действует как внутриклеточный рецептор для бактериальных продуктов в моноцитах и ​​передает сигналы, ведущие к активации NFkB. Активация NOD2 мурамилдипептидом вызывает аутофагию в дендритных клетках (ДК). ДК пациентов с БК с вариантами чувствительности в гене NOD2 не способны индуцировать аутофагию, а также демонстрируют сниженную локализацию бактерий в аутофаголизосомах (6).

Полногеномные исследования ассоциации идентифицировали и подтвердили многие локусы восприимчивости к ВЗК.Идентификация локусов восприимчивости улучшила понимание причин расстройства, предоставив важные ключи к разгадке важных и нарушенных путей кишечной иммунной системы (7).

Генетический анализ сообщил о двух других генах, связанных с аутофагией, IRGM и ATG16L1 , что свидетельствует о важной роли аутофагии в иммунных ответах при ВЗК. Генетические варианты, которые, как было обнаружено, придают повышенный риск CD, указывают на важность врожденного иммунитета, аутофагии и фагоцитоза в его патогенезе.

Другие гены, такие как IL23R и PTPN2 , также связаны с аутоиммунным заболеванием, что указывает на другой аспект патогенеза Крона.

Недавний прогресс в генетике ВЗК может объяснить основной патогенез заболевания.

Обычная ВЗК - это группа полигенных заболеваний, при которых сотни локусов восприимчивости вносят вклад в общий риск заболевания.

Самое последнее и самое крупное исследование генетической ассоциации, в котором использовались данные ассоциации по всему геному для более чем 75 000 подростков и взрослых пациентов с ВЗК и контрольной группы, выявило 163 локуса восприимчивости к ВЗК, охватывающих ~ 300 потенциальных генов-кандидатов.Из этих 163 локусов 110 представляли риск для обоих подтипов IBD, тогда как 30 локусов были уникальными для CD, а 23 локуса были уникальными для UC. Совсем недавно трансэтнический анализ с участием более 20000 человек европейского и неевропейского происхождения выявил дополнительно 38 новых локусов ВЗК, подчеркнув общий генетический риск в популяциях и увеличив количество известных локусов риска ВЗК до 200 (8, 9).

Доказательства наличия общих локусов риска ВЗК в различных популяциях предполагают, что объединение данных генотипа из когорт разного происхождения позволит обнаружить дополнительные локусы, связанные с ВЗК.

Однако все идентифицированные локусы по отдельности вносят лишь небольшой процент ожидаемой наследственности при ВЗК (3).

Растущее число локусов гена восприимчивости, описанных в IBD, указывает на то, что генетические компоненты являются важными факторами, вовлеченными в патогенез заболевания. Выявленные генетические факторы составляют лишь небольшую часть дисперсии болезни: 13,1% для CD и 8,2% для UC. В целом, объяснимые локусы восприимчивости и генетические факторы риска, обнаруженные к настоящему времени, составляют лишь 20-25% наследуемости (генетического риска) (8, 10).

Моногенные формы и ВЗК с очень ранним началом

Примерно 20–25% пациентов с ВЗК диагностируются в возрасте до 16 лет. Начало воспаления кишечника у детей может повлиять на развитие и рост. Возраст начала также может предоставить информацию о типе ВЗК и связанных генетических особенностях.

Хотя большинство случаев ВЗК коррелируют с полигенным вкладом в генетическую предрасположенность, существует спектр редких генетических нарушений, которые вызывают воспаление кишечника, подобное ВЗК (11).

Воспалительные заболевания кишечника с ранним началом (EO-IBD) (до 5 лет) и воспалительные заболевания с очень ранним началом (VEO-IBD) (до 2 лет) являются редкими, особенно тяжелыми проявлениями заболевания. В нескольких сериях случаев сообщалось о раннем начале ВЗК, часто описываемых как БК или CD-подобных, но начинающихся в течение первого года жизни с типичными характеристиками БК. Большинство ВЭО-ВЗК вызвано генетическими дефектами (моногенными заболеваниями).

Генетические варианты, вызывающие эти нарушения, в значительной степени влияют на функцию генов.Эти варианты настолько редки по частоте аллелей, что генетические сигналы не обнаруживаются в GWAS пациентов с ВЗК. Благодаря недавним достижениям в области генетического картирования и методов секвенирования и растущему осознанию важности этих редких заболеваний, было идентифицировано около 50 генетических нарушений, связанных с иммунопатологией, подобной ВЗК.

Было обнаружено, что моногенные дефекты изменяют иммунный гомеостаз кишечника с помощью нескольких механизмов.

К ним относятся нарушение эпителиального барьера и эпителиального ответа, а также снижение клиренса бактерий нейтрофильными гранулоцитами и другими фагоцитами.Другие дефекты одного гена вызывают гипервоспаление или аутовоспаление или нарушают отбор и активацию Т- и В-клеток.

Гиперактивация иммунного ответа может быть результатом дефектов иммунных ингибиторных механизмов, таких как дефекты передачи сигналов IL-10 или дисфункциональная регуляторная активность Т-клеток (3).

Основной путь IL-10 в слизистой оболочке толстой кишки подтверждается возникновением тяжелого колита в течение первых недель жизни у младенцев, несущих мутации в генах IL10 , IL10RA или IL10RB .Иммуносупрессия не смогла исправить дефект в этом пути, что, по-видимому, важно для контроля воспаления толстой кишки (12).

Дефекты потери функции IL-10 и его рецептора (кодируемые генами IL10RA и IL10RB ) вызывают ВЭО-ВЗК с перианальной болезнью и фолликулитом в течение первых месяцев жизни. У всех пациентов с мутациями потери функции, которые препятствуют передаче сигналов IL-10, развивается иммунопатология, подобная ВЗК, что указывает на то, что эти дефекты являются моногенной формой ВЗК со 100% пенетрантностью (13, 14).

Функциональный путь IL-10 важен для иммунного гомеостаза в толстой кишке, а дефекты этого цитокина или одной из субъединиц его рецепторов вызывают обширное воспаление толстой кишки и перианальной области. Таким образом, на клинической основе мы можем заподозрить дефект пути IL-10 у детей с глубокими изъязвлениями и гранулемами (CD-подобными), особенно в кровных семьях (12).

Диагностировать редких пациентов с моногенной ВЗК непросто, но точный генетический диагноз важен для оценки прогноза и правильного лечения пациентов.

Эта группа болезней отличается высокой заболеваемостью, а подгруппы имеют высокую смертность при отсутствии лечения. В зависимости от причин некоторые из них требуют различных стратегий лечения, чем в большинстве случаев ВЗК. Всегда следует проводить генетический диагноз из-за различий в прогнозе и лечении (3).

IBD в ERA секвенирования следующего поколения

Секвенирование следующего поколения (NGS) - это новая технология, позволяющая идентифицировать все генетические вариации в геноме человека в одном эксперименте.

Технологии секвенирования нового поколения произвели революцию в области медицинских генетических исследований и в настоящее время используются для поиска генов менделевской болезни и применяются для диагностики пациентов с генетически гетерогенными нарушениями. Это можно сделать гораздо быстрее и дешевле, чем с помощью традиционных методов.

Часто это менее затратный вариант, чем традиционное секвенирование по Сэнгеру для заболеваний, характеризующихся генетической гетерогенностью.Это новый подход к выявлению более низкой распространенности с более высокой величиной эффекта (15).

Из-за большого количества генерируемых данных биоинформатический анализ играет важную роль в исследованиях и диагностике (16, 17).

Двумя подходами к секвенированию для обнаружения вариаций генетического кода являются секвенирование всего генома (WGS) и секвенирование всего экзома (WES).

Секвенирование всего генома - это лучший подход к обнаружению всех геномных вариаций в геноме пациента.Однако существующие инструменты NGS ограничены с точки зрения пропускной способности и экономической эффективности, и этот подход часто используется только для крупномасштабных исследований и проектов по открытию генов.

Секвенирование всего экзома - это более экономичная стратегия открытия и диагностики новых генов болезней в генетике человека. Белковые кодирующие области составляют экзом, ~ 1% генома человека или ~ 30 МБ, разделенный на ~ 180 000 экзонов. В настоящее время подавляющее большинство мутаций, ответственных за менделевские заболевания у людей, затрагивает последовательности в кодирующих областях экзонов или расположены в пределах нескольких нуклеотидов от границ экзонов.Секвенирование экзома в основном относится к обогащению последовательностей, соответствующих всем (или почти всем) экзонам, кодирующим белок, с последующим секвенированием следующего поколения.

Секвенирование экзома

было внедрено в 2009 году. С тех пор оно было использовано для обнаружения нескольких сотен новых генов болезней и позволило значительно улучшить диагностику пациентов с редкими генетическими заболеваниями. Он быстро стал одним из основных инструментов для изучения генетических причин заболеваний, и мы многому научились из секвенирования экзома.

Секвенирование всего экзома охватывает только кодирующие области генома и стоит меньше, чем WGS, обеспечивая более глубокий охват и, следовательно, большую уверенность в отношении новых открытий. Но только вместе с последующими функциональными исследованиями идентифицированных белков и метаболических путей новые технологии выявят лежащие в основе патогенные механизмы.

Использование WES в клинической диагностике значительно расширилось с тех пор, как клинические лаборатории начали его проводить. Многим пациентам с редкими рецессивными и доминантными расстройствами, которые раньше проводили годы в неинформативной диагностической одиссее, теперь поставили диагноз с помощью WES (16).

Интересно, что результаты диагностических применений NGS показывают, что существует гораздо более широкий фенотипический спектр, связанный с мутациями во многих генах, чем предполагалось при первоначальном клиническом определении и секвенировании по Сэнгеру.

Появление методов NGS открыло новые широкомасштабные подходы с неожиданной диагностической мощностью. В частности, WES меняет диагностическую парадигму в практике медицинской генетики.

Традиционный диагностический подход с клинической оценкой и лабораторным анализом позволяет поставить диагноз примерно у 50% пациентов.WES дает возможность получить ответ в большинстве оставшихся случаев, обеспечивая диагностику еще у 25–30% пациентов (18).

Подход WES успешно использовался для идентификации отдельных вариантов при ВЗК с очень ранним началом и оказался весьма успешным в выяснении новых моногенных форм ВЗК и новых генов восприимчивости. Однако многие полиморфизмы, которые влияют на восприимчивость к болезням, расположены в некодирующих областях генома: по этой причине проект ENCODE (Энциклопедия элементов ДНК) подчеркнул важность некодирующих областей в риске заболевания, пытаясь идентифицировать все функциональные области. элементы в последовательности генома человека (19).

Эпигенетика и IBD

Воспалительные заболевания кишечника могут быть вызваны взаимодействием между пациентом и окружающей средой, в частности геномом, иммунной системой, кишечной микробиотой, а также конкретными факторами окружающей среды, такими как последствия грудного вскармливания, еды, курения, лекарств и т. Д. Эпигенетика может быть определена как митотически наследуемые изменения экспрессии генов без изменения последовательности ДНК.

Экспрессия гена может быть изменена путем изменения структуры и функции хроматина.Разные клетки в организме обладают разными функциями и разными уровнями экспрессии генов, несмотря на то, что все они имеют один и тот же генетический код. Такое изменение активности генов от клетки к клетке достигается с помощью механизмов и процессов, которые в совокупности называются эпигенетикой. Основные эпигенетические механизмы включают метилирование ДНК, модификацию гистонов, интерференцию РНК и расположение нуклеосом. Эти эпигенетические механизмы, в частности метилирование ДНК, по-видимому, очень важны во взаимодействии между окружающей средой и геномом.Это потенциально обратимо и наследуется на протяжении раундов клеточного деления (20). Вариабельность метилирования ДНК является общепризнанной причиной болезней человека и, вероятно, играет ключевую роль в возникновении сложных заболеваний. Известно несколько хорошо известных расстройств импринтинга, включая синдром Беквита – Видемана, синдром Темпла, синдром Ванга – Огата, синдром Сильвера – Рассела, синдром Ангельмана и синдром Прадера – Вилли. Считается, что импринтированные гены играют важную роль в росте плода, и их тщательно регулируемая экспрессия важна для нормального клеточного метаболизма и поведения человека.

Задача состоит в том, чтобы идентифицировать последовательные эпигенетические изменения этиологического значения, учитывая, что эпигенетическая модификация ДНК различается в разных тканях, происходит в разное время развития в одной и той же ткани и чувствительна к постоянным факторам окружающей среды.

Эпигенетика превратилась в одну из самых многообещающих концепций во всех областях биомедицинских исследований. Недавние эпигенетические исследования показали, что взаимодействия между геномом и окружающей средой играют важную роль в фенотипическом проявлении заболеваний, объясняя также различия в выражении болезни у монозиготных близнецов (1).

Много доказательств подтверждают идею о том, что ВЗК вызывается сложным взаимодействием между генетическими мутациями нескольких генов и факторами окружающей среды. Появляется все больше доказательств того, что эпигенетические факторы могут играть важную роль в патогенезе ВЗК.

Обращается внимание на ряд потенциальных клинических применений эпигенетики в диагностике и терапии. Диагностические применения эпигенетики включают использование биомаркеров для подтверждения диагноза, стратификации течения болезни и ответа на химиотерапию, а также для прогнозирования развития рака (11).

Метилирование ДНК

является наиболее изученной эпигенетической модификацией, и за последнее десятилетие его корреляция с патогенезом ВЗК была хорошо установлена. В нескольких отчетах было высказано предположение, что существуют значительные различия в статусах метилирования ДНК между нормальными и воспаленными тканями пациентов с БК и ЯК. Следовательно, есть доказательства того, что гиперметилирование многих промоторов генов связано с пациентами с ВЗК.

Гены из разных молекулярных путей были изучены, но до сих пор нет стандартизированной базы данных метилированных генов при ВЗК.

паттернов метилирования ДНК оказались наиболее полезными для чувствительного выявления заболеваний.

Технологии

на основе метилирования ДНК имеют многообещающее будущее как в клинической диагностике, так и в терапии. Маркеры метилирования ДНК были разработаны с использованием целевых подходов к генам-кандидатам и нашли применение в диагностике, но также могут вносить вклад в терапию в качестве предикторов терапевтического ответа (20). Дальнейшие исследования эпигенетических факторов, связанных с ВЗК, могут привести к новым терапевтическим стратегиям, независимо от того, нацелены ли они на эпигенетические механизмы или влияют на пути, которые они контролируют.

Метилирование ДНК

должно быть тщательно изучено, чтобы понять молекулярные пути патогенеза ВЗК, и обсуждены эпигенетические исследования ВЗК, которые могут иметь значительное влияние на область исследований ВЗК.

Новая роль Мирны в IBD

Область исследований микроРНК (миРНК) быстро расширяется. MiRNA сильно вовлечены в патогенез многих распространенных заболеваний, включая ВЗК, играя важную роль в развитии, регуляции и дифференцировке врожденной и адаптивной иммунной системы (21).

МикроРНК

представляют собой класс эндогенных небольших некодирующих одноцепочечных молекул РНК длиной ~ 18–24 нуклеотидов, кодируемых геномной ДНК, которые действуют как посттранскрипционные регуляторы экспрессии генов. Биогенез miRNA идет от транскрипции в ядре до образования зрелой miRNA в цитоплазме.

Гены

MiRNA расположены по всему геному, либо в интронных последовательностях генов, кодирующих белок, в интронных или экзонных областях некодирующих РНК, либо между независимыми единицами транскрипции (межгенными).Некоторые miRNA имеют свои собственные промоторы и транскрибируются независимо, некоторые имеют общие промоторы с генами хозяина, а другие транскрибируются как единый первичный транскрипт miRNA (21, 22).

Подсчитано, что miRNA регулируют более 60% белок-кодирующих мРНК и что более одной трети человеческих генов являются мишенями для регуляции miRNA.

В частности, каждая miRNA может нацеливаться на сотни мРНК, и каждая мРНК может регулироваться несколькими miRNA, что приводит к дестабилизации мРНК и / или ингибированию трансляции.

Они регулируют важные клеточные функции, такие как дифференцировка, пролиферация, передача сигналов и апоптоз, и демонстрируют высокоспецифические регулируемые паттерны экспрессии генов.

Появляющиеся доказательства указывают на регуляцию экспрессии miRNAs посредством эпигенетических механизмов, таких как метилирование ДНК, модификации гистонов и кольцевые РНК (circRNAs). Метилирование ДНК, добавление метильных групп на CpG-островки с помощью ДНК-метилтрансфераз, связано с репрессией транскрипции.Точно так же ацетилирование или деацетилирование гистонов может изменять транскрипционную активность. Этот процесс усложняет наше понимание регуляции экспрессии генов (21).

Хотя было идентифицировано большое количество miRNA, мало что известно об их функции (23).

Появляется все больше доказательств того, что miRNA играют роль в индукции рака, воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В кишечном тракте miRNA участвуют в гомеостазе тканей, дифференцировке кишечных клеток и поддержании барьерной функции кишечника (24).

В настоящее время исследования интересуют возможность использования miRNA в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней при ВЗК. Появляются новые данные о человеческих заболеваниях, изучающих miRNA как новые биомаркеры при диагностике и прогнозировании течения заболевания и ответа на терапию.

Недавно несколько исследований показали дифференциальную экспрессию miRNA в образцах тканей и крови пациентов с IBD по сравнению со здоровым контролем, предполагая, что miRNA могут рассматриваться как новые биомаркеры этих заболеваний (25).

Учитывая, что CD и UC различаются по своим клиническим проявлениям, генетическим ассоциациям, паттернам экспрессии генов и иммунным ответам, для этих двух состояний ожидаются разные профили miRNA.

На сегодняшний день исследования идентифицировали уникальные сигнатуры профиля экспрессии miRNA при IBD, и предварительные функциональные анализы связывают эти дерегулированные miRNA с каноническими путями, связанными с патогенезом IBD (26).

Пациенты с болезнью Крона и язвенным колитом имеют уникальные профили экспрессии miRNA в своих органах-мишенях.Хотя некоторые дифференциально экспрессируемые miRNA являются общими для других иммунных расстройств, большинство из них уникальны.

Более того, было показано, что CD и UC различаются не только своими тканевыми профилями miRNA, но также и профилями miRNA периферической крови. Затем существуют уникальные тканевые профили miRNA и различные профили miRNA в периферической крови.

В то время как UC и CD представляют различные заболевания с некоторым перекрытием, идентификация различных профилей экспрессии miRNA может обеспечить ранний метод определения течения болезни у пациента.После того, как установлены функциональные последствия изменений экспрессии miRNA, miRNA также может стать целью будущих методов лечения.

Дальнейшие исследования роли miRNA в контексте человека улучшат наши знания о miRNA в патогенезе и диагностике IBD и будут полезны для разработки методов лечения на основе miRNA (27).

Заключение

Число потенциальных генов восприимчивости к ВЗК продолжает расти. Растущее число генетических локусов, связанных с ВЗК, требует других исследований, чтобы понять, как они влияют на иммунитет и воспаление у восприимчивых людей.

Идентификация генетических вариантов может определять фенотип конкретного заболевания, чтобы помочь проследить клиническое прогрессирование и в конечном итоге разработать новые целевые методы лечения.

Однако данные о том, что генетические факторы вносят небольшой вклад в патогенез болезни, подтверждают важную роль микробных факторов и факторов окружающей среды.

Эпигенетические механизмы могут влиять на развитие и прогрессирование ВЗК, опосредуя взаимодействия между геномом и окружающей средой. Эпигеномика - это новая область, и будущие исследования могут дать новое понимание патогенеза ВЗК.

Роль miRNA в IBD представляет собой новый путь для открытия механизмов заболевания, диагностики и лечения.

Эти новые открытия в области генетики ВЗК предполагают, что будущие исследования взаимодействий между генами, а также между генами и окружающей средой будут иметь важное значение для лучшего понимания патогенеза этих заболеваний и более подходящей медицинской терапии.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Вентам Н.Т., Кеннеди Н.А., Ниммо Э.Р., Сатсанги Г. Помимо открытия генов при воспалительных заболеваниях кишечника: новая роль эпигенетики. Гастроэнтерология (2013) 145 : 293–308. DOI: 10.1053 / j.gastro.2013.05.050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Улиг Х. Х., Шверд Т., Колецко С., Шах Н., Каммермайер Дж., Элькадри А. и др.Диагностический подход к моногенному воспалительному заболеванию кишечника с очень ранним началом. Гастроэнтерология (2014) 147 (5): 990–1007. DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.07.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Гая Д.Р., Рассел Р.К., Ниммо Э.Р., Сатсанги Дж. Новые гены воспалительного заболевания кишечника: уроки сложных заболеваний? Ланцет (2006) 367 (9518): 1271–84. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (06) 68345-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Куни Р., Бейкер Дж., Брейн О, Дэнис Б., Пичулик Т., Аллан П. и др. Стимуляция NOD2 вызывает аутофагию в дендритных клетках, влияя на обработку бактерий и презентацию антигена. Nat Med (2010) 16 : 90–7. DOI: 10,1038 / нм.2069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Лю Дж. З., Ван Соммерен С., Хуанг Х., Нг С. К., Альбертс Р., Такахаши А. и др. Анализ ассоциаций идентифицирует 38 локусов восприимчивости к воспалительным заболеваниям кишечника и подчеркивает общий генетический риск в разных популяциях. Нат Генет (2015) 47 (9): 979–86. DOI: 10,1038 / нг.3359

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Макговерн Д., Кугатхасан С., Чо Дж. Х. Генетика воспалительных заболеваний кишечника. Гастроэнтерология (2015) 149 (5): 1163–76.DOI: 10.1053 / j.gastro.2015.08.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Улиг Х. Х. Моногенные заболевания, связанные с воспалением кишечника: значение для понимания воспалительного заболевания кишечника. Кишечник (2013) 62 : 1795–805. DOI: 10.1136 / gutjnl-2012-303956

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Pigneur B, Escher J, Elawad M, Lima R, Buderus S, Kierkus J, et al. Фенотипическая характеристика ВЗК с очень ранним началом из-за мутаций в гене альфа или бета рецептора IL10, IL10: обзор рабочей группы GENIUS. Воспаление кишечника (2013) 19 : 2820–8. DOI: 10.1097 / 01.MIB.0000435439.22484.d3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Глокер Е.О., Фреде Н., Перро М., Себире Н., Элавад М., Шах Н. и др.Детский колит - это в генах. Ланцет (2010) 376 : 1272. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (10) 61008-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Шуваль Д.С., Уахед Дж., Бисвас А., Геттель Дж. А., Хорвиц Б. Х., Кляйн С. и др. Передача сигналов рецептора интерлейкина 10: главный регулятор гомеостаза слизистой оболочки кишечника у мышей и людей. Adv Immunol (2014) 122 : 177–210. DOI: 10.1016 / B978-0-12-800267-4.00005-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Иглесиас А., Аньян-Йебоа К., Винн Дж., Уилсон А., Труитт Чо М., Гусман Э. и др. Полезность секвенирования всего экзома в повседневной клинической практике. Genet Med (2014) 16 (12): 922–31. DOI: 10.1038 / gim.2014.58

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Шаши В., МакКонки-Розелл А., Шоч К., Кастури В., Редер С., Цзян Ю. Х. и др. Практические соображения при клиническом применении секвенирования всего экзома. Clin Genet (2015). DOI: 10.1111 / cge.12569

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B и др. Постановка окончательного диагноза: успешное клиническое применение секвенирования всего экзома у ребенка с трудноизлечимым воспалительным заболеванием кишечника. Genet Med (2011) 13 : 255–62. DOI: 10.1097 / GIM.0b013e3182088158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Coskun M, Bjerrum JT, Seidelin JB, Nielsen OH. МикроРНК при воспалительных заболеваниях кишечника - патогенез, диагностика и терапия. World J Gastroenterol (2012) 18 : 4629–34. DOI: 10.3748 / wjg.v18.i34.4629

CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Иборра М., Бернуцци Ф., Инверницци П., Данезе С. МикроРНК при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях кишечника: важные регуляторы иммунного ответа. Autoimmun Rev (2012) 11 : 305–14. DOI: 10.1016 / j.autrev.2010.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Дженсен М.Д., Андерсен Р.Ф., Кристенсен Х., Натан Т., Кьельдсен Дж., Мадсен Дж. С.. Циркулирующие микроРНК как биомаркеры болезни Крона у взрослых. Eur J Gastroenterol Hepatol (2015) 27 (9): 1038–44. DOI: 10.1097 / MEG.0000000000000430

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Далал С.Р., Квон Дж. Х. Роль микроРНК в воспалительном заболевании кишечника. Гастроэнтерол Гепатол (2010) 6 (11): 714–22.

PubMed Аннотация | Google Scholar

.

ученых Увеличьте генетические причины воспалительного заболевания кишечника

У Zoom-встреч есть много плюсов: вы можете носить пижамные штаны, вы можете отключить звук, чтобы никто не слышал вашу музыку на заднем плане, и вы даже можете включить видео выключите, если у вас плохая прическа. Но есть еще и головная боль. Независимо от того, работает ли видеокамера вашего ноутбука только половину времени или ваш микрофон отключается при каждом произнесении вами слов, борьба с Zoom реальна.

Чтобы облегчить вам жизнь в WFH или помочь вам обойтись в социально удаленном офисе, мы составили список продуктов, которые сделают вашу работу с Zoom немного более приятной.Масштабирование может быть не таким простым, как личные встречи, но, по крайней мере, вы сможете (на мгновение) забыть, что вы не сидите в одной комнате со всеми вашими любимыми коллегами.

1. Веб-камера Logitech C270; $ 53

Эта недорогая веб-камера от Logitech идеально подходит для простой камеры, которая по-прежнему выполняет свою работу. Logitech C270 предназначен для видео высокой четкости, которое со скоростью 30 кадров в секунду может самостоятельно настраиваться в соответствии с условиями освещения, что делает практически любую комнату подходящей для вызова Zoom.Камера также оснащена шумоподавляющим микрофоном, который позволит вашим коллегам слышать вас, даже если ваш фон находится на шумной стороне (вы: 1. Лающая собака: 0).

Купить: Amazon

2. Веб-камера Logitech Pro; $ 149

Если в наши дни вы ничего не делаете, кроме встреч с Zoom, вы можете попробовать Logitech C920 Pro. Модель предлагает 78-градусное поле зрения и изображение высокой четкости 1080p, которое гарантирует, что ваше изображение будет кристально чистым и достаточно широким, чтобы позволить вашей непослушной кошке появиться, не отвлекая слишком .Logitech C920 также оснащен двумя микрофонами - по одному с каждой стороны - и имеет частоту кадров 60 кадров в секунду, что делает его идеальным выбором для видео в реальном времени.

Купить: Amazon

3. Настольная светодиодная лампа Saicoo; $ 90

Если вы хотите выглядеть лучше всех во время звонков в Zoom - даже если вы только что встали с постели - вам понадобится хорошее освещение. Эта светодиодная лампа Saicco оснащена сенсорной панелью, которая позволяет легко контролировать цветовую температуру и яркость. Он также оснащен специальной функцией отражения света, которая снижает утомляемость глаз.Лампа Saicco даже имеет встроенный порт для зарядки, поэтому вы сможете выключить Zoom и принять участие в конференц-связи, даже не проверяя аккумулятор телефона.

Купить: Amazon

4. Кольцевой светильник Ubeesize со штативом; $ 40

Если вы хотите получить отличный свет, который можно использовать как подставку для телефона, попробуйте этот комбинированный штатив и кольцевой светильник от UBeesize. Этот набор поставляется с тремя различными кольцами освещения - теплым светом, холодным светом и дневным светом - все они могут крепиться непосредственно на штатив.Вы можете настроить каждое кольцо на 11 уровней яркости, и в комплект даже входит пульт для вашего смартфона, который может включать камеру без неудобной настройки ее перед презентацией.

Купить: Amazon

5. Цифровой конденсаторный микрофон Shure MV5; $ 100

С этим цифровым конденсаторным микрофоном от Shure вы почувствуете себя старинным радиоведущим (а не просто еженедельно просматриваете обновления вместе с начальником). Микрофон оснащен специально настроенным микрофоном для обеспечения высококачественного звука, а также возможностью подключения к iOS и USB, что упрощает подключение к любому устройству, которое вы используете.Также есть приложение Shure, которое синхронизируется с вашим микрофоном для облегчения записи, редактирования и последующего обмена.

Купить: Amazon

6. Шумоподавляющая гарнитура Logitech; $ 50

Гарнитура - отличное решение для улучшения качества звука и речи, особенно если вы делаете больше масштабирования телефона, чем видео. Эта модель от Logitech позволяет легко регулировать громкость или отключать микрофон с помощью встроенной кнопки управления звуком, и у нее даже есть светодиодный индикатор, чтобы вы знали, отключен ли вы на самом деле во время встречи.Эти наушники предназначены для подавления любых внешних шумов, но вы также можете легко настроить микрофон, чтобы приглушить звук на вашем конце (что делает его отличным, когда вы перекусываете во время чата).

Купить: Amazon

7. Штатив для телефона Ubeesize; $ 14

Портативный штатив

UBeesize гарантирует, что ваша игра Zoom всегда будет на месте, где бы вы ни находились. Этот штатив рассчитан на долговечность, с гибкими ножками, усиленными резиновым покрытием, прочной пеной и ножками с антипригарным покрытием.И он поставляется с пультом дистанционного управления для вашего телефона, который можно использовать на расстоянии до 30 футов

Купить: Amazon

8. Подушка сиденья Comfilife, усиленная гелем; $ 33

Работаете ли вы дома или едете в офис неполный рабочий день, многие из нас в наши дни сидят намного больше. Чтобы ваша встреча Zoom была больше похожа на поход в спа, подушка сиденья из пены с эффектом памяти может быть именно тем, что вам нужно. Эта подушка эргономично разработана, чтобы уменьшить давление на копчик и улучшить осанку при каждом использовании.Вы можете удвоить опору для спины с помощью дополнительной подушки для поддержки поясницы, чтобы вы могли сидеть красиво и высоко на каждой встрече без дискомфорта.

Купить: Amazon

9. Искусство стены вымышленной карты

Для создания фона Zoom, который на на круче зеленого экрана, повесьте карту из любимого романа или видеоигры, чтобы получить стильный и индивидуальный вид. Многие карты Redbubble сделаны на заказ или созданы специально для обеспечения высокого качества, а некоторые также поставляются с инструментами или материалами, которые помогут с кадрированием.У независимых художников Redbubble есть карты, вдохновленные The Lord of the Rings , Game of Thrones , Zelda и другими, поэтому независимо от того, чем вы занимаетесь, вы сможете принести немного пиццы везде, где вы (виртуально) идти.

Купи это: Redbubble

10. Винтажные туристические плакаты; Разное

Если вы больше увлекаетесь реальными местами, Redbubble предлагает невероятное количество винтажных туристических плакатов, которые создают атмосферу престижа и культуры, о которой вы даже не подозревали.Благодаря плакатам с изображением таких мест, как Лазурный берег, Адирондак, Амстердам и Чикаго, ваши новые настенные рисунки заставят вас почувствовать, что вы провели последние несколько месяцев в отпуске (даже если ваши самые длинные поездки в эти дни состоят из пеших прогулок от дома). стол на кухню и обратно).

Купи это: Redbubble

11. Очки синего света TIJN; $ 16

Всегда будьте внимательны во время встреч, но это особенно важно во время масштабирования. Дайте глазам отдохнуть с этими очками с синим светом от TIJN.Рамки могут эффективно блокировать 100% вредных УФ-лучей и снимать усталость глаз, позволяя вам проходить любые изнурительные конференц-звонки, не выглядя уставшими. Рамы очень легкие и устойчивые к истиранию, они будут достаточно удобными и прочными, чтобы их хватило на долгие виртуальные встречи, которые являются нормой.

Купить: Amazon

Эта статья содержит партнерские ссылки на продукты, выбранные нашими редакторами. Mental Floss может получать комиссию за покупки, сделанные по этим ссылкам.

.

ученых идентифицируют генетический вариант, удваивающий риск развития язвенного колита у человека - ScienceDaily

В двух исследованиях, опубликованных сегодня (30 января) в журнале Nature Genetics , исследователи из Wellcome Trust Sanger Institute и их сотрудники определили генетический вариант, который удваивает индивидуальный риск развития язвенного колита, одного из подтипов хронического заболевания, известного как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).

Они также раскрывают еще 25 новых генетических ассоциаций с риском ВЗК, в том числе несколько, которые связаны с генами, относящимися к классу терапевтических средств, которые показали себя многообещающими при лечении этого заболевания.

В Великобритании от ВЗК страдают более 300 000 человек. Заболевание в основном состоит из двух подтипов: язвенного колита и болезни Крона, ни один из которых в настоящее время не лечится. ВЗК - изнурительное заболевание, при котором собственная иммунная система организма атакует части пищеварительного тракта. Точные причины этого заболевания неясны.

Чтобы лучше понять генетику, лежащую в основе ВЗК, исследователи изучили геномы 16 000 британских пациентов с ВЗК, а также еще 10 000 из ранее опубликованного международного исследования в рамках крупнейшего на сегодняшний день полногеномного генетического исследования ВЗК.

В ходе исследования, в котором участвовало 5% больных ВЗК по всей стране, ученые определили редкий генетический вариант, удваивающий риск язвенного колита. Этот вариант влияет на ген, известный как ADCY7, и его переносит 1 из 200 человек в Великобритании. На сегодняшний день это один из самых сильных генетических факторов риска, связанных с язвенным колитом, и он представляет собой новую лекарственную мишень для лечения ВЗК.

Во втором исследовании ученые определили, что семейство белков, называемых интегринами, играет ключевую роль в повышении риска ВЗК.Интегрины - это трансмембранные белки, которые действуют как мосты для взаимодействия между клетками иммунной системы и остальным телом. Было показано, что при воспалении, связанном с симптомами ВЗК, эффективны препараты, направленные на некоторые из этих взаимодействий. Это исследование продемонстрировало, что генетические варианты, которые увеличивают риск развития ВЗК, также увеличивают экспрессию определенных интегринов в ответ на стимуляцию иммунной системы.

Катрина де Ланге, первый автор из Института Сэнгера Wellcome Trust, сказала: «Мы изучаем генетику, потому что в конечном итоге хотим понять биологию болезни.Из генетической информации мы можем извлечь убедительную историю о том, почему тот или иной антиинтегриновый препарат эффективен против воспалительного заболевания кишечника или почему другие имеют серьезные побочные эффекты ».

Эти примеры полногеномных ассоциативных исследований дают ученым более четкое представление о биологии ВЗК, чем они имели ранее, и помогают выявить фундаментальную биологию воспалительных заболеваний человека в целом.

Заглядывая в будущее, ученые Института Сэнгера с помощью британского IBD BioResource планируют секвенировать 25 000 геномов пациентов с ВЗК в течение следующих пяти лет.Мы надеемся, что беспрецедентный масштаб этого исследования раскроет еще больше деталей биологии этого состояния.

Доктор Майлз Паркс, соавтор исследований и консультант-гастроэнтеролог в больнице Адденбрук в Кембридже, сказал: «Несмотря на то, что есть проблемы с набором большого количества пациентов для исследований ВЗК и интерпретацией полученного объема данных, существуют также большие возможности для лучше понять роль генетической изменчивости не только в риске заболевания, но также в лечении и прогнозе.Биоресурсы IBD будут стимулировать набор пациентов с ВЗК по всей Великобритании и позволит отозвать пациентов для повторных тестов, чтобы можно было изучить функцию конкретных генов, лежащих в основе ВЗК ».

Результаты этих исследований будут преобразованы в потенциальные методы лечения с помощью Open Targets, инициативы, которая использует результаты генетических исследований и работает с фармацевтическими компаниями, чтобы помочь в разработке новых методов лечения заболеваний, включая ВЗК.

Доктор Карл Андерсон, ведущий автор из Wellcome Trust Sanger Institute, сказал: «Масштаб этого сотрудничества означает, что мы можем выявить генетические ассоциации с ВЗК, которых мы раньше не видели.Мы надеемся, что, продолжая работать вместе, мы сможем воплотить эти открытия в лучшие методы лечения пациентов с ВЗК ».

Рассказ Источник:

Материалы предоставлены Wellcome Trust Sanger Institute . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

.

Обнаружены новые генетические связи воспалительного заболевания кишечника

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) - воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта - на протяжении десятилетий озадачивали научное сообщество. Десять лет назад исследователи признали, что и гены, и окружающая среда способствовали возникновению этих заболеваний, но мало знали о том, как и почему возникла болезнь. Чтобы начать сужать ключевые задействованные пути, им потребуются тысячи образцов пациентов, миллионы точек данных и приверженность врачей и ученых из десятков учреждений.

Сегодня исследователи из сообществ CD и UC собрались вместе, чтобы поделиться необработанными данными, а также недавно собранной генетической информацией, чтобы проанализировать биологию группы состояний, от которых страдают миллионы людей во всем мире. Их исследования сосредоточены на двух заболеваниях, которые вместе известны как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), и предполагают фундаментальную связь между риском ВЗК и генами, участвующими в других связанных с иммунитетом заболеваниях, и реакцией иммунной системы на патогены.Работа исследователей из Института Броуда, Массачусетской больницы общего профиля, Йельской школы медицины, Медицинского центра Cedars-Sinai и десятков других организаций опубликована на этой неделе в газете Nature .

«Это исследование знаменует собой первый раз, когда мы собрали и объединили необработанные данные из стольких исследований по всему миру, а также первый раз, когда мы совместно проанализировали болезнь Крона с язвенным колитом», - сказал автор Марк Дейли, один из ведущих авторов. работы и старший ассоциированный член Института Броуда и содиректор его Программы по медицинской и популяционной генетике.Дейли также является руководителем отдела аналитической и трансляционной генетики в Массачусетской больнице общего профиля (MGH) и доцентом Гарвардской медицинской школы. «С помощью этого исследования мы смогли оценить доказательства для обоих заболеваний одновременно и обнаружили, что большинство генетических факторов риска связаны с обоими заболеваниями».

«В нашем понимании ВЗК произошел сдвиг парадигмы. Этот процесс открытия генов дает возможность начать определение новых целей для лечения, более совершенных диагностических инструментов и долгосрочного индивидуального ухода за пациентами », - сказал соавтор Рамник Ксавьер, старший ассоциированный член Института Броуда, руководитель Гастроэнтеролог и директор Центра изучения воспалительных заболеваний кишечника MGH.«Теперь у нас есть необходимый исходный материал для понимания путей, которые способствуют развитию болезни Крона и язвенного колита, а также у нас есть структура, позволяющая лучше понять, что это могут быть не два разных заболевания, а скорее совокупность множества разных заболеваний».

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) имеют много общего - оба вызывают одни и те же желудочно-кишечные симптомы, и оба характеризуются неправильной реакцией иммунной системы организма на безвредные клетки или бактерии.За последние десять лет исследователи провели полногеномные ассоциативные исследования, изучив геномы тысяч пациентов с CD или UC и сравнили их с геномами людей без этих заболеваний, чтобы найти значительные генетические различия. Новое исследование не только объединяет исходные данные из предыдущих анализов, но также добавляет генетическую информацию от еще 40 000 человек с или без формы ВЗК.

«Если мы хотим получить больше результатов, но также проанализировать различия между болезнью Крона и язвенным колитом или понять общие черты, нам действительно нужно поделиться всеми нашими генетическими данными», - сказал соавтор исследования Стефан Рипке, исследователь из Института Броуда. и MGH.Рипке работал в тесном сотрудничестве с одним из первых авторов книги Люком Джостинсом из Института Сэнгера, чтобы объединить, а затем проанализировать генетическую информацию, собранную исследователями из многих различных учреждений.

Новое исследование выявило 71 дополнительную генетическую ассоциацию для ВЗК, многие из которых ранее были связаны с другими иммунными расстройствами, включая анкилозирующий спондилит и псориаз. Новое исследование также предполагает сильное совпадение между генами восприимчивости к ВЗК и генами, связанными с реакцией иммунной системы на микобактериальные инфекции, включая туберкулез и проказу.Исследователи наблюдали сходство между иммунным ответом при БК и иммунным ответом при туберкулезе и предполагают, что БК может быть аберрантным ответом на определенные безвредные организмы, присутствующие в кишечнике, которые вызывают подобную реакцию.

В дополнение к исходным данным из предыдущих исследований, в работе используется относительно новый инструмент, известный как иммуночип, который отбирает 200 000 участков в геноме, ранее связанных с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями.

«Как исследовательское сообщество, мы разработали этот массив для нацеливания на гены, участвующие в иммунно-опосредованных заболеваниях всех видов», - сказал Дейли.«Это одно из наших первых исследований с использованием иммуноочипа, и в результате этих исследований будет получено гораздо больше результатов - в рамках ВЗК и при иммунных заболеваниях».

В Институте Броуда исследователи уже изучают некоторые из путей, выявленных в предыдущих исследованиях ЯК и БК, включая аутофагию, процесс, при котором инфицированные клетки поедают себя для борьбы с микробами.

«Эта работа дает нам дополнительные зацепки, - сказал Ксавьер. «Это дает нам возможность для высококачественных трансляционных исследований, позволяющих нам идентифицировать основные пути, участвующие в ВЗК, и лучше понимать, как гены взаимодействуют друг с другом и с окружающей средой, освещая новые пути, которые способствуют развитию болезни.”

Среди других исследователей, которые внесли свой вклад в эту работу, были Люк Джостинс, Ринс К. Веерсма, Ричард Х. Дюрр, Дермот П. Макговерн, Кен Йи Хуэй, Джеймс К. Ли, Л. Филип Шумм, Яшода Шарма, Карл А. Андерсон, Джона Эссерс, Митя Митрович, Кайда Нинг. , Изабель Клейнен, Театр Эмили, Сара Л. Спейн, Сумья Райчаудхури, Филипп Гойетт, Чжи Вей, Клара Абрахам, Жан-Поль Ачкар, Тарик Ахмад, Лейла Амининеджад, Эшвин Н Анантакришнан, Вибеке Андерсен, Джейн Байдалс Байдус, Леонбиоке Андерсен, Джейн Байдалс Эндрюс, Леон , Питер А. Бэмптон, Ален Биттон, Габриэль Буше, Стефан Брэнд, Карстен Бюнинг, Ариэлла Кохейн, Свен Чихон, Мауро Д'Амато, Дирк Де Йонг, Кэти Л. Девани, Марла Дубински, Кэтрин Эдвардс, Дэвид Эллингхаус, Линнетт Р. Фергюсон, Денис Франшимонт, Карин Франсен, Ричард Гирри, Мишель Жорж, Кристиан Гигер, Юрген Глас, Талин Харитунианс, Айлса Харт, Крис Хоуки, Матия Хедл, Синли Ху, Том Х. Карлсен, Лимас Купчинскас, Субра Кугатасан, Анна Латиано, Дебби Лаукенс, Ианн Лаукенс Лоуренс, Чарли В. Лис, Эдо Уард Луи, Джиллиан Мэй, Джон Мэнсфилд, Ангарад Р. Морган, Крейг Моуат, Уильям Ньюман, Орацио Пальмиери, Сириэль И Понсиоен, Урос Поточник, Натали Дж. Прескотт, Мигель Регейро, Джером I Роттер, Ричард К. Рассел, Джереми Д. Сандерсон, Микель Санс , Джек Сатсанги, Стефан Шрайбер, Лиза А. Симмс, Юргита Свенторайтете, Стефан Р. Тарган, Кент Д. Тейлор, Марк Тремеллинг, Хайн В. Верспагет, Мартина де Вос, Сиска Вейменга, Дэвид С Уилсон, Джулиана Винкельманн, Себастьян Цайссиг, Биннс Цайссиг, Кларенс Жанг К. Чжан, Хуню Чжао, Международный консорциум IBD Genetics, Марк С. Сильверберг, Вито Аннезе, Хакон Хаконарсон, Стивен Р. Брант, Грэм Рэдфорд-Смит, Кристофер Г. Мэтью, Джон Д. Риу, Эрик Э Шадт, Андре Франке, Майлз Паркс, Северин Вермейр, Джеффри С. Барретт и Джуди Х. Чо.

Об Институте Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института

Институт Эли и Эдит Л. Брод в Гарварде и Массачусетском технологическом институте был основан в 2004 году, чтобы дать возможность этому поколению творческих ученых преобразовать медицину. Институт Броуда стремится описать все молекулярные компоненты жизни и их связи; раскрыть молекулярную основу основных болезней человека; разработать новые эффективные подходы к диагностике и терапии; и открыто распространять открытия, инструменты, методы и данные для всего научного сообщества.

Основанный Массачусетским технологическим институтом, Гарвардом и его дочерними больницами, а также дальновидными филантропами из Лос-Анджелеса Эли и Эдит Л. Броуд, Институт Броуд включает преподавателей, профессиональных сотрудников и студентов из биомедицинских исследовательских сообществ Массачусетского технологического института и Гарварда и за их пределами. сотни частных и государственных учреждений в более чем 40 странах мира. Для получения дополнительной информации об Институте Броуда посетите http://www.broadinstitute.org.

О больнице общего профиля Массачусетса

Массачусетская больница общего профиля (www.massgeneral.org), основанная в 1811 году, является оригинальной и крупнейшей клинической больницей Гарвардской медицинской школы. MGH проводит крупнейшую в Соединенных Штатах исследовательскую программу на базе больниц с годовым бюджетом на исследования более 750 миллионов долларов и крупными исследовательскими центрами в области СПИДа, сердечно-сосудистых исследований, рака, вычислительной и интегративной биологии, кожной биологии, генетики человека, медицинской визуализации. , нейродегенеративные расстройства, регенеративная медицина, репродуктивная биология, системная биология, биология трансплантации и фотомедицина.В июле 2012 года MGH заняла первое место в рейтинге U.S. News & World Report за 2012-2013 гг. В списке «Лучшие больницы Америки».

.

Смотрите также

MAXCACHE: 0.84MB/0.00054 sec