Блог

Как наладить микрофлору кишечника после антибиотиков


Восстановление микрофлоры кишечника после антибиотиков: препараты и питание

Всегда ли после приема антибиотиков необходимо восстанавливать кишечную микрофлору? Нет, не всегда. Если все количество антибиотика было израсходовано на подавление патогенной микрофлоры, то на повреждение полезных кишечных бактерий его просто не остается. Если же количество антибактериального средства было избыточным или лекарство подействовало не так, как предполагалось, кишечная флора получает чувствительный удар и погибает. Случилось это или нет, можно понять по появлению поноса.

Диарея или понос после курса медикаментозного лечения означает, что в кишечнике развился дисбиоз или изменение количества и качества нормальной микрофлоры.

Методы восстановления кишечной микрофлоры

Самый надежный способ – аптечные препараты, метаболизм которых изучен в клинических условиях.

Важное правило: все лекарства для восстановления микрофлоры кишечника нужно принимать после окончания курса антибиотиков. Одновременный прием бесполезен.

Назначению препаратов предшествует обследование на дисбиоз, а именно анализ кала, после которого становится понятно, каких и сколько бактерий не хватает.

Препараты

В аптеках продаются три основных типа лекарств: пробиотики, пребиотики и синбиотики.

Пробиотики
Основная статья: Пробиотики: что это, их источники (препараты, продукты)

Это живые бактерии, обитающие в кишечнике здорового человека. Они необходимы для переваривания пищи, расщепления пищевого комка, синтеза витаминов, подавления патогенной микрофлоры путем продукции молочной кислоты, защиты от инфекций, обезвреживания токсинов.

Нужно различать фармакологические препараты и БАДы. Основное отличие – БАДы не проходят клинических испытаний, их эффективность не доказана. Фармакологические же препараты выпускаются в оболочке, которая растворяется только в кишечнике, защищая бактерии от желудочной соляной кислоты. Популярные лекарства:

  • Линекс и аналоги – Бифиформ, Риофлора, Биовестин-Лакто, Бифидо-Нормалайзер, Полибактерин, Симбиолакт Композитум, Флора-Дофилус – содержат бифидо-, лактобактерии и энтерококки. Условно считаются препаратами первого поколения, достаточны для полноценного заселения кишечника. Бактерии находятся в сорбированном состоянии, в полости кишечника «оживают», готовы к полноценному выполнению своих функций.
  • Бактисубтил, Энтерол, Споробактерин – лекарства второго поколения, к уже известным бактериям добавлены простейшие грибки. Роль грибков изучается, они входят в состав нормальной микрофлоры.
  • Аципол, Ацилакт, Линекс-Форте, Линекс-Иммуно – препараты третьего поколения, количество штаммов бактерий и грибков в них намного больше, чем в более ранних поколениях.
  • Бифидумбактерин, Пробифор, Флорин – четвертое поколение пробиотиков, в составе есть активированный уголь или самый изученный энтеросорбент.

Курс приема пробиотиков – не менее 2-х недель, оптимальный – месяц. Ранняя самостоятельная отмена лекарств приводит к обострению, усугублению дисбиоза.

Пребиотики
Основная статья: Пребиотики: что это, их источники (препараты, продукты)

Это не лекарства, а питательные вещества, в присутствии которых активно размножаются в кишечнике полезные для человека бактерии и грибки.

Самый известный пребиотик – однодневный кефир или натуральный йогурт.

В начале прошлого века, когда дисбиоз не умели лечить совсем, младенцы погибали от поноса, который невозможно было остановить. После открытия И. И. Мечникова, множество детских жизней было сохранено благодаря однодневному кефиру из цельного коровьего молока. Современное название «йогурт» более продвинутое, но суть от этого не меняется.

Великолепные пребиотические свойства есть у томатов и спаржи, чеснока и лука, бананов и цикория, артишоков. Эти продукты способствуют размножению нужных бактерий, но сами по себе (без заселения кишечника штаммами) восстановить микрофлору не могут.

Выпускаются также аптечные препараты:

  • На основе лактулозы – сироп лактулозы, Нормазе, Дюфалак, Лизалак, Прослабин и подобные. Все препараты этой группы увеличивают концентрацию лактобактерий, используются преимущественно в качестве слабительных.
  • Хилак форте капли – содержит продукты обмена нормальной микрофлоры, молочную кислоту и буферные соли. Композитный состав позволяет размножиться и образовывать колонии даже единичным уцелевшим бактериям, а также восстанавливает естественную структуру слизистой оболочки кишечника, усиливает иммунный ответ.
Синбиотики
Основная статья: Синбиотики: понятие, источники содержания (препараты, продукты)

Это биологически активные добавки к пище, содержащие одновременно про- и пребиотики. Изучение их фармакокинетики или поведения в живом организме не проводились, но состав позволяет предположить, что действие будет достаточно эффективным. Список этой продукции постоянно пополняется, поскольку все новые компании осваивают их выпуск. Наиболее популярные композиции:

  • Бактистатин – содержит 3 штамма кишечных бактерий и ферментированный гидролизат соевой муки, а также витамин Е и природный сорбент цеолит.
  • Бифилиз – состоит из бифидобактерий и лизоцима, выпускается в виде порошка для приготовления суспензии, которая принимается внутрь. Лизоцим способен разрушать клеточную стенку болезнетворных бактерий.
  • Лактиале- в РФ не зарегистрирован, содержит 7 штаммов бактерий и фруктовые сахара.
  • Лактофильтрум – относится к энтеросорбентам, содержит лактулозу и лигнин или продукт гидролиза древесины.

Питание

Без правильно организованного питания выздоровление при дисбиозе невозможно. Питание должно соответствовать стадии и тяжести болезни.

Общие принципы
  • Дробное питание – есть нужно небольшими порциями (примерно стакан) каждые 3 часа, делая ночной перерыв на 10 – 12 часов. Такое поступление пищи – самое щадящее и физиологичное, все железы внутренней секреции работают в спокойном режиме, без напряжения и перегрузок, а воспаленная слизистая имеет время для заживления.
  • Достаточная энергетическая ценность – калорийность должна соответствовать затратам. На время выздоровления желательно отказаться от тяжелых физических нагрузок и попытаться избегать нервного перенапряжения. Если нагрузок не избежать, калорийность пищи нужно соответственно увеличить.
  • В кишечник должно поступать достаточное пищевой клетчатки и балластных (неперевариваемых) веществ, без которых невозможна нормальная моторика. Для этого едят много овощей и фруктов, особенно сушеных – кураги и чернослива. Фрукты и овощи едят, если нет поноса. Пока стул жидкий, ними лучше не увлекаться.
  • В период диареи еда должна быть хорошо проваренной, измельченной и не горячей. Хорошо подойдут вязкие блюда – каши, пюре, а также продукты с танином, который имеет хорошие вяжущие свойства – крепкий несладкий чай, какао на воде без сахара, черника и черемуха.
  • На время лечения нужно отказаться от алкоголя, крепкого кофе, жгучих приправ, маринадов и консервов. Фаст-фуд лучше избегать, там много химических добавок.

Продукты

Еду желательно готовить только из разрешенных продуктов, избегая тех, которые не рекомендованы.

Рекомендуемые продуктыНерекомендуемые продукты
  • свежие кисломолочные продукты;
  • отварные, запеченные или тушеные овощи, особенно яблоки и свекла;
  • каши;
  • нежирное мясо и рыба;
  • вчерашний хлеб;
  • отварные яйца;
  • фруктовые соусы, особенно персиковый и черносмородиновый

 

  • кондитерские изделия и сдоба;
  • колбасы и копчености, любые готовые мясные блюда;
  • жареные блюда;
  • грибы;
  • газировка, особенно сладкая;
  • цельное и сгущенное молоко;
  • мороженое;
  • бобовые;
  • овощи, вызывающие образование газа – щавель, шпинат, редис, редька

Количество сахара нужно ограничить, поскольку он усиливает бродильные процессы. В сутки разрешается не более 2 чайных ложек сахара. Если без сладкого очень грустно, можно использовать немного меда или сладких фруктов, лучше запеченных.

Свежие фрукты и овощи в сыром виде лучше первое время не употреблять, их грубые волокна только раздражают кишечник. По мере того, как понос стихает, можно их понемногу съедать, но только те, что растут в месте жительства человека и выращены по сезону. Экзотическая или непривычная еда во время дисбиоза не нужна и даже опасна, может стать причиной аллергической реакции.

В каких случаях кишечную микрофлору восстанавливать обязательно?

На дисбактериоз принято «списывать» самые разные состояния – боли в животе, чередование запоров и поносов, непереносимость продуктов, сыпь на коже, состояния после курса лечения антибиотиками и гормональными препаратами. Однако каждое из этих расстройств имеет множество причин, и далеко не всегда это дисбиоз.

Единственная причина, по которой нужно восстанавливать кишечную микрофлору – результаты анализа кала на дисбиоз. Это объективный метод, который выявляет состав и количество обитателей кишечника.

В анализе кала в определенных количествах должны быть:

  • кишечная палочка – 2 вида;
  • микробы рода протея;
  • условно-патогенные энтеробактерии;
  • энтерококки;
  • неферментирующие бактерии;
  • бифидобактерии;
  • сапрофитные стафилококки;
  • лактобактерии;
  • дрожжевые грибы;
  • клостридии;
  • бактероиды.

У здорового человека в кале ни в коем случае не должно быть:

Выбор лекарства целиком зависит от результата анализа. Правильно подобранный препарат возмещает те бактерии, которых недостает.

Попытки принимать пре- и синбиотики «для профилактики», «для укрепления иммунитета», «для красивой кожи» лишены всякого смысла. Микрофлора кишечника – не статичное образование, а живая среда, которая изменяется каждый день.

В кишечнике среднестатистического человека постоянно живет около 500 видов бактерий. Первичное заселение происходит сразу после рождения из грудного молока. В последующем мы получаем бактерии отовсюду – с поверхности фруктов и овощей, молочных и мясных продуктов, с пыльцой трав и вообще со всем, что попадает к нам в рот. Состав кишечной флоры изменяется сообразно нашим потребностям, а отношения бактерий и человека носит характер взаимовыгодного сотрудничества.

Все, что нужно для поддержания здоровья кишечника – сбалансированное питание, сезонные «домашние» овощи и достаточное количество чистой воды. Остальное за нас предусмотрела природа, и мешать ей не стоит.

Восстановить микрофлору кишечника и устранить запоры

Если вы видите тридцатипятилетнего мужчину с седыми волосами, или сорокалетнюю женщину с лысеющей головой, или пятидесятилетнюю жертву инсульта в гробу, или шестидесятипятилетнего дедушку с трясущимися руками, или семидесятилетнего старика бабушка с деменцией - загляните внутрь их скомпрометированной кишки.

Видите ли, помимо прохождения стула, кишечные бактерии также синтезируют витамины B-7 (биотин), B-12 и K. Дефицит этих незаменимых витаминов способствует развитию диабета, ожирения, выпадения волос, седых волос, экземы, себореи и т. Д. анемия, внутренние кровотечения, язвы, инсульты, рак, дегенеративные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и Альцгеймера, а также общие желудочно-кишечные, респираторные и аутоиммунные расстройства.

Здоровая кишечная флора также жизненно важна для предотвращения запоров, для поддержания вашего первичного иммунитета (фагоцитоз), для защиты толстой кишки от рака толстой кишки и для предотвращения дрожжевой инфекции во рту или влагалище.

После того, как бактерии в кишечнике уничтожаются антибиотиками, слабительными, тяжелыми металлами, хирургическими вмешательствами и колоноскопией, широко рекомендуется использовать клетчатку для замены бактерий и образования стула, в противном случае они превращаются в сероватые твердые камешки и превращаются в обычное посещение туалета. в пытку.Это состояние называется дисбактериозом или дисбактериозом.

В отличие от живых бактерий, мертвые клетки растений - а именно клетчатка - не могут выполнять жизненно важные для человека бактериальные функции. Утрата этих функций способствует нарушению иммунитета, диабету, ожирению, выпадению волос, экземе, себорее, анемии, внутренним кровотечениям, язвам, инсультам, раку и общим желудочно-кишечным, респираторным и аутоиммунным расстройствам.

Несмотря на все эти хорошо известные и тщательно изученные факты, американский медицинский истеблишмент категорически отказывается признать роль кишечной флоры в здоровье и долголетии и делает все возможное, чтобы уничтожить бактерии, начиная с рождения.Затем он получает огромную прибыль от лечения возникающих болезней.

Отзыв читателя

Я нашла ваш сайт 3 года назад из-за постоянного запора, даже когда я ел овощи, фрукты и т. Д., И мне была назначена вторая колоноскопия. Прочитав всю вашу информацию, я принимал пробиотики с каждым приемом пищи и был поражен легкостью прохождения дефекации ... и КАЖДЫЙ ДЕНЬ! Спасибо за сайт! " E.-J., Канада (по электронной почте)

Я не могу вообразить наполовину геноцидное, наполовину суицидальное и стопроцентно небрежное отношение, потому что для медицинских работников не секрет, что дисбактериоз вредит пациентам, особенно детям и пожилым людям, которые являются наиболее уязвимыми.Дети - из-за диареи, связанной с дисбактериозом, и слаборазвитого иммунитета. Пожилые люди - из-за практически всех возрастных заболеваний, нарушения иммунитета, устойчивости к антибиотикам. Это геноцидный аспект этой пародии.

И, да, дисбактериоз так же безжалостно вредит врачам, диетологам, диетологам, фармацевтам и микробиологам. Фактически, это вредит большему количеству медицинских работников и членов их семей, чем широкой публике, потому что они с большей вероятностью будут использовать клетчатку и антибиотики для себя и своих семей без разбора.Это суицидальный аспект этого непостижимого «фиаско суждения» и, наоборот, поэтической справедливости.

Опасности дисбактериоза хорошо известны каждому, кто когда-либо видел рекламу Activia, посещал магазин здоровой пищи, просматривал сайты о здоровье в Интернете или посещал медицинский институт. Игнорирование роли дисбактериоза для здоровья и / или смерти - это аспект небрежности в этой истории: основные американские врачи его не ищут, не диагностируют и не лечат.

Например, в «Руководстве по диагностике и терапии Merck» нет ни одной ссылки ни на «дисбактериоз», ни на «дисбактериоз».И есть только одно упоминание о термине «микробиота» - медицинском термине, обозначающем кишечные бактерии. Он используется только один раз в связи со статьей «Диарея, вызванная Clostridium difficile» [1]

Это неудивительно - халатное отношение к этому заболеванию способствует неизбирательному использованию антибиотиков и клетчатки от колыбели до могилы.

Клетчатка, по сути, была принята и продвинута Big Pharma как дешевое и целесообразное противоядие от дорогих и прописанных слишком далеко антибиотиков.Поскольку Merck и ее собратья не могут продавать «жучков» с огромной прибылью, зарезервированной для запатентованных лекарств, зачем вообще разрушать чрезвычайно прибыльную франшизу по антибиотикам?

Пренебрежение дисбактериозом в течение некоторого времени также подпитывало эпидемию колоректальных расстройств огромной степени, включая колоректальный рак. Это также является причиной распространения смертоносных устойчивых к антибиотикам бактерий (супербактерий) и связанных с дисбактериозом осложнений, которые резко увеличивают расходы на здравоохранение, увеличивая смертность и снижая продолжительность жизни.

Все время те, кто наделен полномочиями принуждать к изменениям - от Главного хирурга Соединенных Штатов до Национальных институтов здравоохранения, от Центров по контролю и профилактике заболеваний до Американской гастроэнтерологической ассоциации - хранят молчание, даже если кишечная флора, так же, как кровь, считается полноценным органом, и этому многому учат в медицинских школах повсюду: [2]

Как это может быть - кишечные бактерии являются неотъемлемой частью биологии человека, а дисбактериоз не распознается? Это очень похоже на утверждение, что в Соединенных Штатах нет беззубых людей, потому что все люди без зубов носят зубные протезы.

Этот трагический фарс напоминает мне о недавней практике кровопускания (флеботомии) для облегчения высокой температуры. Бесчисленные миллионы людей, в том числе Джордж Вашингтон, умерли от этого варварского «лечения», потому что среди врачей было всеобщее убеждение, что тело может легко заменить потерянную кровь. В 21 веке они по-прежнему верят, что клетчатка из мертвых растений может заменить 400 видов некогда живых бактерий.

Каковы причины дисбактериоза?

Что ж, все, что убивает плохих бактерий, также убивает хороших бактерий, которые являются идентичными одноклеточными живыми организмами, хотя и лучше ведут себя.Вот лишь краткий список самых вопиющих злодеев. Вы не найдете здесь каких-либо конкретных рекомендаций, потому что они очевидны: не используйте клетчатку, избегайте антибиотиков, удаляйте пломбы из амальгамы, используйте натуральное мыло, и т. Д. Итак:

  • Белковая недостаточность . Флора кишечника получает энергию и питательные вещества из пластических масс не из пищи, а из муцина, который выделяется здоровыми слизистыми оболочками. Муцин - это гликопротеин - молекула, связывающая глюкозу с аминокислотами.Слизь желудка и кишечника образуется при смешивании муцина и воды. Слизь защищает слизистую оболочку желудка и кишечника от механических повреждений, ферментов, желудочного сока, вяжущей желчи и патогенов пищевого происхождения. Дефицит незаменимой аминокислоты треонина, например, ограничивает способность организма вырабатывать муцин и, соответственно, способность бактерий функционировать и размножаться.

  • Справочная информация по питательным веществам

    Найдите содержание питательных веществ:

    • волокно
      • Белок
      • Жир
      • Холестерин
      • Углеводы
      • Сахар
      • Волокно
      • Вода
      • калорий
      • Ясень

    Внутри пищевой группы:

    • Все группы продуктов
      • Все группы продуктов
      • Продукты питания американских индейцев и коренных жителей Аляски
      • Детское питание
      • Выпечка
      • Продукты из говядины
      • Напитки
      • Сухие завтраки
      • Зерновые и макаронные изделия
      • Молочные и яичные продукты
      • Фастфуд
      • Жиры и масла
      • Продукты из рыбы и моллюсков
      • Фрукты и фруктовые соки
      • Баранина, телятина и продукты из дичи
      • Бобовые и бобовые продукты
      • Блюда, закуски и гарниры
      • Орехи и семена
      • Продукты из свинины
      • Продукция птицеводства
      • Ресторанное дело
      • Колбасы и мясные закуски
      • Закуски
      • Супы, соусы и подливы
      • Специи и травы
      • Сладости
      • Овощи и овощные продукты

    Показать заказ:

    • От самого высокого до самого низкого
      • От самого высокого до самого низкого
      • от наименьшего к наибольшему
    Поиск

    Перейти к расширенному поиску

    Избыток пищевых волокон . (Да, вы правильно читаете.) Побочные продукты бактериальной ферментации клетчатки (короткоцепочечные жирные кислоты, этанол и молочная кислота) уничтожают бактерии по той же причине, по которой кислоты и спирты обычно используются для стерилизации хирургических инструментов. - при контакте они разрывают бактериальные мембраны. Так развивается зависимость от клетчатки: по мере того, как ферментация уничтожает бактерии, вам нужно все больше и больше клетчатки для образования стула. Если вы внезапно выбросите всю клетчатку и бактерий больше не останется, запор наступит, как только толстый кишечник очистится от оставшейся массы.

    По какой-то причине этот момент вызывает сильное недоумение и споры среди «экспертов» по ​​всем волокнам. Если вы тоже один из них и считаете, что я растягиваю факты, чтобы соответствовать своей точке зрения, обратите внимание на следующее:

    (1) Действующий феномен здесь не в том, что « клетчатка вызывает дисбактериоз, » - а ' избыток волокна' - как в «» ферментация избытка пищевых волокон ».

    (2) Напомню, что вино в чане, оставленном слишком долго, превращается в уксус, все бактерии погибают, и брожение прекращается.Бактериальное брожение в винном чане, дорогие оппоненты, и в куче фекалий происходит точно так же.

    (3) Наконец, обратите внимание на эту подтверждающую цитату: « Бактерии толстой кишки сбраживают неабсорбированные углеводы с образованием CO2, метана, h3 и короткоцепочечных жирных кислот (бутирата, пропионата, ацетата и лактата). Эти жирные кислоты вызывают диарею. Газы вызывают вздутие живота и вздутие живота ». (Синдромы мальабсорбции; Руководство по диагностике и терапии Merck.) Пусть диарея протекает слишком долго, и вскоре последует дисбактериоз.(Боже, я люблю те редкие моменты, когда мы с Мерк поем одну и ту же мелодию.)

  • Кислотность кишечника . Помимо ферментации, избыточная кислотность может возникать, когда поджелудочная железа не может нейтрализовать содержимое желудка из-за заболеваний поджелудочной железы или непроходимости. Ин-й

.

границ | Влияние кишечной микробиоты на иммунную толерантность после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток и кишечной РТПХ

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (алло-НСТ) - единственный вариант лечебной терапии большинства острых лейкозов. Пациенты с предшествующим алло-HCT проходят режим кондиционирования, состоящий из химиотерапии с лучевой терапией или без нее, для уменьшения количества злокачественных клеток и предотвращения отторжения трансплантированных гемопоэтических донорских клеток.Затем вводят гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) из костного мозга или периферической крови аллогенного донора. Помимо HSC, трансплантат содержит аллогенные донорские Т-клетки, которые могут, с одной стороны, атаковать остаточные злокачественные клетки, известные как эффект трансплантата против лейкемии (GvL), но с другой стороны могут атаковать здоровые ткани хозяина, в результате чего при болезни трансплантат против хозяина (РТПХ). Хотя понимание патофизиологии заболевания значительно улучшилось за последние десятилетия, острая GVHD по-прежнему остается основной причиной нерецидивной заболеваемости и смертности после алло-HCT (1).В частности, пациенты, у которых развивается острая РТПХ, резистентная к стандартной стероидной терапии, трудно поддаются лечению и имеют мрачный прогноз: общая выживаемость составляет всего 5–30% (2–4).

Важное влияние кишечной микробиоты на иммунные реакции, включая посталло-HCT, становится все более и более очевидным, и кишечник является одной из основных мишеней острой GVHD. Тяжелая РТПХ желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) остается серьезной проблемой после алло-НСТ, поскольку ее трудно лечить, а поражение желудочно-кишечного тракта отмечается почти во всех случаях острой РТПХ с летальным исходом (5).В дополнение к аллогенным донорским Т-клеткам, миелоидные клетки реципиента, как было показано, участвуют в развитии GI GVHD. Ряд публикаций продемонстрировали, что клетки врожденного иммунитета, включая нейтрофилы и воспалительные моноциты, рекрутируются в кишечник вскоре после алло-HCT и вносят свой вклад в повреждение ткани GVHD (6–9). Рекрутинг нейтрофилов зависел от транслокации бактерий в стенку кишечника и был исключен у мышей, содержащихся в стерильных условиях или подвергнутых деконтаминации на основе антибиотиков (6, 10).В то время как на ранней стадии после алло-HCT антибиотики могут снизить количество трансмиграционных бактерий, что является полезным, долгосрочные эффекты антибиотиков неблагоприятны, поскольку они ограничивают разнообразие микробиоты.

Кишечная микробиота и РТПХ

Краткая историческая справка

Первый намек на то, что кишечная микробиота влияет на развитие РТПХ, относится к началу 1970-х годов, когда первые исследования на мышиных моделях показали, что РТПХ была снижена, а выживаемость была продлена у мышей, леченных антибиотиками или свободных от микробов, подвергающихся алло-НСТ (11-13 ).

Следовательно, были предприняты усилия, чтобы воплотить эти идеи в жизнь человека. В клинических испытаниях изучали деконтаминацию кишечника с использованием антибиотиков или кабинетов изоляции с ламинарным воздушным потоком для пациентов, проходящих алло-HCT, чтобы минимизировать контакт с микробиотой (14–19). Однако дизайн исследования был неоднородным, а результаты показали противоречивые результаты. Более поздние испытания даже продемонстрировали, что антибиотики широкого спектра действия увеличивают смертность от РТПХ у пациентов и мышей с алло-HCT (20), а отсутствие антибиотиков, которые защищают комменсальные бактерии, остается пока нерешенной проблемой (21).Таким образом, на сегодняшний день не существует стандартизированного протокола профилактического и перитрансплантационного лечения антибиотиками в качестве стандарта лечения в центрах трансплантации.

Однако в последние годы интерес к взаимодействию между микробиомом и воспалительными состояниями снова растет. Основные достижения в современной технологии высокопроизводительного секвенирования позволили глубоко исследовать изменения в составе микрофлоры кишечника после алло-НСТ и проанализировать, какие бактерии могут быть вредными, а какие могут быть полезными в отношении иммунной толерантности после алло-НСТ. HCT.

В физиологических условиях микрофлора кишечника очень разнообразна, в ней преобладают анаэробные комменсальные бактерии, наиболее важные из которых относятся к типам Firmicutes и Bacteroidetes (22, 23). Во время алло-НСТ это разнообразие уменьшается, и могут наблюдаться значительные изменения микробного состава кишечника, что указывает на то, что кондиционирование и / или трансплантация вызывают дисбактериоз кишечника (24–26). Holler et al. продемонстрировали сдвиги в микробиоме кишечника после алло-НСТ с преимущественным увеличением доли Enterococci (24).Этот сдвиг был связан с развитием GI GVHD. Средняя доля Enterococci составляла 21% у пациентов, у которых не развивалась GI GVHD, по сравнению с 46% у тех, у которых впоследствии GI GVHD и 74% во время активной GVHD (24). Более того, было показано, что более низкое кишечное разнообразие связано со значительно худшими исходами смертности у пациентов с алло-НСТ, что позволяет предположить, что кишечная микробиота может быть важным фактором успеха или неудачи алло-НСТ (25).Если посмотреть более конкретно на состав микробиоты пациентов, которые умерли, по сравнению с пациентами, которые выжили, большая численность γ -Proteobacteria , включая Enterobacteriaceae , коррелировала с повышенной смертностью, тогда как более высокая численность Lachnospiraceae и Actinomycetaceae была связана с с благоприятными исходами (25).

Со времени тех первых инновационных исследований была проделана большая работа по изучению того, как кишечная микробиота влияет на иммунную толерантность после алло-HCT.Список доклинических и клинических исследований, в которых анализировалась роль конкретных бактерий в патогенезе РТПХ, можно найти в Таблице 1 и подробно рассмотреть в других местах (37, 38).

Таблица 1 . Резюме исследований, изучающих, как изменения микробиоты влияют на РТПХ (структурированные по типам).

Далее мы выделим самые последние из этих открытий, а также последние клинические испытания, направленные на снижение РТПХ за счет воздействия на микробиоту кишечника.

Последние события

В продолжение предыдущих исследований, показывающих посттрансплантационное монодоминирование кишечного микробиома с Enterococcus spp. у меньшего числа пациентов с алло-HCT (24, 39) эти результаты были недавно подтверждены в большой когорте, полученной из трех разных центров (28). Монодоминация с Enterococcus была достоверно связана с тяжелой острой РТПХ. Более того, пероральное введение Enterococcus faecalis после трансплантации значительно усугубило острую РТПХ на мышиной модели, несоответствующей MHC, что указывает на причинную роль Enterococcus spp.в патогенезе острой РТПХ (28).

Другое исследование обнаружило значительное истощение противовоспалительных веществ Clostridia spp. (AIC), предшествующие развитию GVHD у детей с алло-HCT (35). Лечение анти-анаэробными антибиотиками и последующее истощение AIC было связано с увеличением GVHD. Эти клинические наблюдения были также подтверждены на модели GVHD на мышах, где клиндамицин истощал Clostridia и обострял заболевание, тогда как пероральные добавки AIC ослабляли GVHD (35).

В недавнем моноцентрическом исследовании с участием 275 пациентов кумулятивная частота острой GVHD, в частности в кишечнике, была значительно увеличена у реципиентов алло-HCT, получавших перитрансплантат цефалоспоринов 4-го поколения (40). Ретроспективный анализ 857 реципиентов алло-HCT, проведенный Shono et al. продемонстрировали, что лечение широкополосными антибиотиками имипенем-циластатином или пиперациллин-тазобактамом было связано с увеличением смертности от РТПХ через 5 лет (20). Однако, в отличие от вышеупомянутого исследования (40), смертность от РТПХ не коррелировала с терапией цефепимом или азтреонамом.Кроме того, лечение имипенемом-циластатином вызывало разрушение слизистой оболочки толстой кишки у мышей и размножение Akkermansia muciniphila , которая является комменсальной бактерией со способностью разлагать слизь (41, 42). Эти данные предполагают, что деградация слизи может усугубить РТПХ мышей (20).

Основываясь на этих последних достижениях в этой области, в настоящее время проводится несколько клинических испытаний, направленных на снижение РТПХ за счет воздействия на кишечную микробиоту. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), также известная как трансплантация стула, использовалась для успешного лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile у пациентов без HCT (43).Совсем недавно были опубликованы первые многообещающие данные исследований FMT у пациентов с алло-HCT (44, 45). В пилотном исследовании использовался FMT от здоровых доноров для лечения восьми пациентов с резистентной к стероидам острой GI GVHD, у которых мрачный прогноз (NCT03148743). После FMT бактериальное разнообразие и доля полезных бактерий, таких как Bacteroides , увеличились, а клинические симптомы облегчились (44). В другом недавнем пилотном исследовании оценивалось влияние перорального FMT сторонних производителей сразу после аллогенного HCT (NCT02733744).Первые исследования показали, что FMT возможен и связан с улучшением разнообразия микробиома у реципиентов трансплантата (45). Дальнейшие исследования по оценке безопасности и эффективности FMT для профилактики GVHD продолжаются (NCT03214289, NCT03359980, NCT03549676, NCT03492502).

Влияние микробных метаболитов на РТПХ

Микробные метаболиты включают множество различных промежуточных продуктов и конечных продуктов метаболизма кишечной микробиоты с различными функциями, но их роль в патофизиологии GVHD только начинает открываться.Недавние публикации показали, что одним из механизмов, которым кишечные бактерии могут влиять на иммунную толерантность после алло-HCT, является производство метаболитов (рис. 1). В таблице 2 обобщены исследования, в которых изучалась роль микробных метаболитов в регенерации эпителия.

Рисунок 1 . Микробные метаболиты, регулирующие РТПХ желудочно-кишечного тракта. IECs повреждаются режимом цитотоксического кондиционирования, а также GI GVHD, что приводит к нарушению кишечного барьера.DAMP, высвобождаемые умирающими IEC, а также транслокационные бактерии и PAMP активируют APC хозяина через TLR и инфламмасому NLRP3, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, активации донорских Т-клеток и GVHD. Микробные метаболиты, полученные из кишечной микробиоты, могут регулировать повреждение IEC и уменьшать GVHD. SCFA обеспечивают защиту IEC с помощью как минимум двух различных механизмов. Во-первых, связывание SCFAs с рецептором GPR43, связанным с G-белком, на IEC приводит к фосфорилированию ERK и последующей активации инфламмасомы NLRP3, что способствует целостности и репарации IEC за счет увеличения секреции IL-18.Во-вторых, бутират SCFA действует как ингибитор гистондеацетилазы, тем самым увеличивая экспрессию многих различных генов-мишеней, включая антиапоптотический BCL-B и соединительный белок JAM. Это приводит к уменьшению апоптоза IEC и повышению целостности соединений и, следовательно, к защите IEC. Клетки MAIT, расположенные в собственной пластинке, реагируют на антигены метаболита рибофлавина, представленные на молекуле MR-1, подобной MHC I класса, секретируя большие количества IL-17A, что усиливает целостность кишечного барьера.Индолы и производные индола действуют посредством передачи сигналов IFN типа I, защищая и восстанавливая барьер слизистой оболочки от повреждения и уменьшая GVHD. Точные молекулярные механизмы и задействованные белки еще предстоит выяснить. APC, антигенпрезентирующая клетка; DAMP, молекулярный образец, связанный с опасностью; GI, желудочно-кишечный тракт; РТПХ, болезнь трансплантат против хозяина; IEC, эпителиальная клетка кишечника; IFN, интерферон; JAM, соединительная молекула адгезии; MAIT-клетка, инвариантная Т-клетка, связанная со слизистой оболочкой; PAMP, молекулярный паттерн, связанный с патогенами; SCFA, жирная кислота с короткой цепью; siTCR, полуинвариантный рецептор Т-клеток; TLR, Toll-подобный рецептор; UA, мочевая кислота.

Таблица 2 . Резюме исследований, изучающих, как микробные метаболиты влияют на регенерацию кишечного эпителия.

Производные индола и индола продуцируются комменсальными бактериями с использованием фермента триптофаназы и, как известно, повышают целостность эпителиального барьера и ослабляют воспаление (57). В нескольких сообщениях показано, что в желудочно-кишечном тракте индолы, полученные из бактерий и продуктов питания, взаимодействуют с рецептором арилгидрокарбоната (AhR) и тем самым увеличивают врожденные лимфоидные клетки (ILC3) и их продукцию IL-22 (47, 58-60).В частности, метаболит триптофана индол-3-альдегид, продуцируемый кишечной микробиотой, индуцирует AhR-зависимую транскрипцию Il22 и иммунный гомеостаз слизистой оболочки (47). Важная роль IL-22 в защите тканей кишечника обсуждается ниже. Совсем недавно было показано, что производные индола и индола, продуцируемые введением штаммов E. coli или вводимые экзогенно, значительно снижают тяжесть РТПХ, повреждение кишечного эпителия и трансэпителиальную бактериальную транслокацию, при этом эффект GvL не нарушается.Механически было продемонстрировано, что эффекты введения индола опосредованы усилением интерферонового ответа типа I независимым от IL-22 образом (48).

Другое исследование, посвященное метаболитам, происходящим из микробиоты, могло показать, что бутират короткоцепочечных жирных кислот был значительно снижен в кишечной ткани мышей после алло-HCT, что привело к снижению ацетилирования гистонов в эпителиальных клетках кишечника (IEC) (34). Ежедневное внутрижелудочное введение бутирата улучшало целостность соединения IEC и снижало клинические показатели и смертность на различных моделях мышиной GVHD (34).Более того, было показано, что бактерии, продуцирующие бутират в кишечнике, связаны с повышенной устойчивостью к респираторным вирусным инфекциям у пациентов с алло-НСТ, что указывает на благоприятную роль этих бактерий как для иммунной регуляции, так и для предотвращения инфекции после алло-НСТ (61). Интересно, что в настоящее время проводится клиническое исследование, посвященное анализу роли перорального картофельного крахмала, который способен увеличивать микробное производство бутирата (62), в профилактике РТПХ (NCT02763033).

Сосредоточившись больше на рецепторах бактериальных метаболитов, группа Dr.Редди недавно выявил важную регулирующую роль GPR43, рецептора, связанного с G-белком, на IEC, распознающего полученные из микробиоты короткоцепочечные жирные кислоты, бутират и пропионат, во время развития GVHD. Чувствительность микробных метаболитов с помощью GPR43 снижала тяжесть РТПХ и смертность на мышиных моделях за счет активации инфламмасомы NLRP3 в негематопоэтических клетках реципиента посредством фосфорилирования ERK. Важно отметить, что GPR43, по-видимому, не играет роли для гемопоэтических клеток хозяина и донора, поскольку отсутствие GPR43 не приводит к системной активации донорских Т-клеток или воспалению (50).В то время как предыдущие отчеты уже продемонстрировали критическую роль активации инфламмасомы NLRP3 в APC хозяина для полного проявления GVHD (63), это исследование показывает, что она имеет противоположный эффект в негематопоэтических IEC. Следовательно, эти данные проливают новый свет на функцию NLRP3 в патогенезе GVHD, подразумевая, что инфламмасома NLRP3 может либо ослаблять, либо обострять GVHD, в зависимости от вовлеченного типа клеток.

В недавно опубликованном исследовании Varelias et al. продемонстрировали, что ассоциированные со слизистой оболочкой реципиента инвариантные Т-клетки (MAIT) присутствуют в органах-мишенях острой GVHD на мышиных моделях, включая собственную пластинку кишечника (56).Эти клетки экспрессируют полуинвариантный репертуар Т-клеточных рецепторов, распознающих микробные метаболиты рибофлавина и отвечающих на них. Во время острой GVHD клетки MAIT вырабатывали большое количество IL-17A, усиливали барьерную функцию кишечника и снижали тяжесть GI GVHD (56). Учитывая известную способность IL-17 поддерживать барьерную функцию эпителиальных клеток (64, 65), авторы делают вывод, что клетки MAIT, чувствительные к метаболитам рибофлавина, регулируют острую GVHD, по крайней мере, частично посредством секреции IL-17A.

Стратегии, направленные на защиту или восстановление ISC и клеток Панета

Тяжелая GI GVHD остается серьезной проблемой после алло-HCT, поскольку ее трудно лечить, а поражение желудочно-кишечного тракта сообщается почти во всех случаях острой GVHD с летальным исходом (5).Следовательно, новые терапевтические подходы, направленные на регенерацию тканей в органах-мишенях GVHD, в отличие от системной иммуносупрессии, являются многообещающими.

R-Spondin1 (R-Spo1)

Стволовые клетки кишечника (ISC) играют важную роль как в физиологическом обновлении клеток кишечника, так и в регенерации тканей после травм. На мышиной модели было показано, что ISC повреждаются во время режима кондиционирования и развития GVHD (66). Это может быть устранено обработкой агонистом Wnt R-spondin1 (R-Spo1), который защищает от повреждения ISC после алло-HCT, тем самым уменьшая GVHD.В последующем исследовании авт. Расширили свои открытия, продемонстрировав, что R-Spo1 индуцирует дифференцировку ISCs в клетки Панета (67). Известно, что клетки Панета вырабатывают антимикробные пептиды, в первую очередь альфа-дефенсины, которые формируют антимикробную флору кишечника, в основном нацеливаясь на некомменсалы. Уже сообщалось о нацеливании и разрушении клеток Панета во время GVHD (29, 68, 69). Соответственно, индуцируя дифференцировку ISC в клетки Панета, лечение R-Spo1 увеличивало секрецию альфа-дефенсинов и предотвращало опосредованный GVHD дисбиоз, восстанавливая гомеостаз кишечника.Авторы предполагают, что R-Spo1 может подавлять рост патогенных некомменсалов, защищая при этом благоприятные симбиотические бактерии (67). Эти результаты представляют собой потенциально новую стратегию физиологического формирования кишечного микробиома.

Ил-22

IL-22 - член семейства цитокинов IL-10, который играет противоположные роли в различных аутоиммунных заболеваниях, будучи способным управлять заболеванием или регулировать его (70–73). Сходным образом описаны как защитная, так и провоспалительная роль IL-22 в моделях GVHD.С одной стороны, недавно было показано, что IL-22 усугубляет острую GVHD за счет уменьшения регуляторных Т-клеток в модели мыши-родителя F1 (74) и способствует кожной хронической GVHD (75).

Напротив, Hanash et al. продемонстрировали, что IL-22, полученный из врожденных лимфоидных клеток реципиента (ILC), способен усиливать регенерацию IL-22R-экспрессирующих ISC в более острой модели GVHD с большим несоответствием (76). Дефицит IL-22 у хозяина вызывает повышенное повреждение эпителия, потерю ISC и потерю целостности эпителия, что приводит к обострению GVHD.В последующем исследовании группа Hanash дополнительно выяснила основные механизмы, показав, что IL-22 увеличивает рост органоидов мыши и человека, индуцируя фосфорилирование STAT3 в Lgr5 + ISC (77). Более того, авторы использовали два различных подхода к лечению in vivo и показали возможность использования как рекомбинантного IL-22, так и рекомбинантного человеческого IL-22-димера / слитого белка Fc (F-652) для лечения мышиной GVHD. Основываясь на результатах этих доклинических исследований, в настоящее время проводится набор клинических испытаний фазы IIa, изучающих F-652 в сочетании с системными кортикостероидами у пациентов с острой GVHD II-IV степени (NCT0240665).

Описанные противоречивые данные о регуляторной и воспалительной роли IL-22 в GVHD могут быть результатом многих факторов, различающихся между исследованиями, включая кинетику модели, источник IL-22, присутствие или отсутствие других цитокинов и патофизиологические различия между модели острой и хронической РТПХ.

Регенерирующий островковый белок 3 альфа (REG3α)

Недавнее исследование хорошо продемонстрировало роль белка, полученного из клеток Панета, регенерирующего островковый белок 3 альфа (REG3α), в регуляции острой GVHD (78).Уровни REG3α в крови были сильно повышены у пациентов с тяжелой GI GVHD, что было показано ранее (79), а повышенные уровни REG3α в крови у пациентов с GVHD обратно коррелировали с количеством клеток Панета. На мышиных моделях авторы продемонстрировали, что отсутствие REG3γ, который является мышиным гомологом REG3α, усугубляет GVHD без изменения микробного состава в кишечнике (78). IL-22 - известный регулятор экспрессии REG3γ (80, 81). В соответствии с этим, введение IL-22 восстанавливает продукцию REG3γ и целостность кишечного эпителия, предотвращая апоптоз ISC и клеток Панета, что приводит к уменьшению GVHD.У мышей с дефицитом Reg3 и γ эта защита была полностью снята, что подчеркивает важную роль REG3γ в гомеостазе желудочно-кишечных крипт (78).

Поскольку генетика хозяина может формировать микробиом, были изучены однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, кодирующих два наиболее распространенных антимикробных пептида клеток Панета - REG3α и HD5 (82). Интересно, что SNP в гене HD5 модулируют риск острой тяжести GVHD у реципиентов алло-HCT, потенциально влияя на экспрессию HD5 в кишечнике, что приводит к дисбиозу.Напротив, в этом ретроспективном исследовании с участием 350 пациентов SNP REG3A не были связаны с острой тяжестью РТПХ (82).

Фактор роста кератиноцитов (KGF)

Фактор роста кератиноцитов (KGF) является членом семейства факторов роста фибробластов, регулирующим дифференцировку и пролиферацию эпителиальных клеток, включая IEC, а также стволовых клеток кишечника (83, 84). Почти 20 лет назад было показано, что KGF уменьшает повреждение тканей, вызванное GVHD, на мышиных моделях, сохраняя эффекты GvL (85, 86).На основании этих доклинических данных в двух плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях оценивалась эффективность человеческого рекомбинантного KGF (палифермина) в снижении острой GVHD. Тяжесть мукозита была уменьшена палифермином в подгруппе пациентов, получавших циклофосфамид и фракционированное облучение всего тела в одном испытании (87). Однако, в отличие от результатов, полученных на мышиных моделях, частота, тяжесть и выживаемость РТПХ не были значительно улучшены с помощью KGF по сравнению с плацебо в обоих испытаниях (87, 88).Соответственно, более свежий метаанализ нескольких клинических исследований не выявил статистически значимых различий в отношении мукозита полости рта и тяжести острой РТПХ у пациентов, получавших палифермин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (89).

Выводы и перспективы на будущее

За последние 10 лет стало очевидным, что утрата разнообразия микрофлоры кишечной микробиоты из-за уменьшения потребления пищи, повреждений, связанных с химиотерапией и антибиотиками, способствует развитию РТПХ, что изменило догму о том, что дезактивация кишечника с помощью антибиотиков Кишечный тракт улучшает исход после алло-HCT.Открытие того, что индолы и бутират способствуют гомеостазу кишечника, можно объяснить взаимосвязью между лечением антибиотиками и неблагоприятным исходом после алло-HCT. Помимо видов бактерий, связанных с РТПХ, недавние исследования также выявили грибы и вирусы, которые чаще встречаются у пациентов с тяжелой РТПХ. На основе этого более глубокого понимания того, как взаимодействуют микробиом и кишечник, были разработаны новые стратегии, такие как FMT, которые обещают преодолеть острую GVHD у большинства пациентов.Текущие клинические исследования предоставят важную информацию о роли FMT и регенеративных стратегий.

Авторские взносы

Н.К. и Р.З. собрали литературу, обсудили исследования и написали рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Приносим извинения тем следователям, чьи работы не удалось процитировать из-за нехватки места.

Список литературы

1. D'Souza, Fretham C. Текущее использование и результаты трансплантации гемопоэтических клеток (HCT): CIBMTR Summary Slides (2017). Доступно в Интернете по адресу: http://www.cibmtr.org

2. Zeiser R, Socie G, Blazar BR. Патогенез острой реакции «трансплантат против хозяина»: от изменений кишечной микробиоты до активации донорских Т-клеток. Br j haematol. (2016) 175: 191–207. DOI: 10.1111 / bjh.14295

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3.Мартин П.Дж., Риццо Дж.Д., Вингард Дж. Р., Баллен К., Куртин П. Т., Катлер С. и др. Системное лечение первой и второй линии острой болезни трансплантат против хозяина: рекомендации американского общества трансплантации крови и костного мозга. Пересадка костного мозга Biol. (2012) 18: 1150–63. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2012.04.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Вестин Дж. Р., Салиба Р. М., Де Лима М., Алуси А., Хозинг С., Казилбаш М. Х. и др. Стероидорезистентная острая РТПХ: предикторы и исходы. Adv hematol. (2011) 2011: 601953. DOI: 10.1155 / 2011/601953

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Castilla-Llorente C, Martin PJ, McDonald GB, Storer BE, Appelbaum FR, Deeg HJ, et al. Факторы прогноза и исходы тяжелой желудочно-кишечной РТПХ после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Пересадка костного мозга (2014) 49: 966–71. DOI: 10.1038 / bmt.2014.69

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Schwab L, Goroncy L, Palaniyandi S, Gautam S, Triantafyllopoulou A, Mocsai A, et al. Нейтрофильные гранулоциты, рекрутируемые при транслокации кишечных бактерий, усиливают реакцию «трансплантат против хозяина» за счет повреждения тканей. Nat med. (2014) 20: 648–54. DOI: 10,1038 / нм. 3517

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Socié G, Mary J-Y, Lemann M, Daneshpouy M, Guardiola P, Meignin V и др. Прогностическое значение апоптотических клеток и инфильтрирующих нейтрофилов при болезни «трансплантат против хозяина» желудочно-кишечного тракта у людей: экспрессия TNF и fas. Кровь (2004) 103: 50–7. DOI: 10.1182 / кровь-2003-03-0909

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Giroux M, Delisle JS, Gauthier SD, Heinonen KM, Hinsinger J, Houde B. и др. SMAD3 предотвращает реакцию "трансплантат против хозяина", ограничивая дифференцировку Th2 и опосредованное гранулоцитами повреждение ткани. Кровь (2011) 117: 1734–44. DOI: 10.1182 / кровь-2010-05-287649

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Klämbt V, Wohlfeil SA, Schwab L, Hülsdünker J, Ayata K, Apostolova P, et al. Новая функция P2Y2 в миелоидных клетках, происходящих от реципиента, во время реакции трансплантат против хозяина. J Immunol. (2015) 195: 5795–804. DOI: 10.4049 / jimmunol.1501357

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Hulsdunker J, Ottmuller KJ, Neeff HP, Koyama M, Gao Z, Thomas OS и др. Нейтрофилы обеспечивают клеточную связь между подвздошной кишкой и мезентериальными лимфатическими узлами в начале болезни «трансплантат против хозяина». Кровь (2018) 131: 1858–69. DOI: 10.1182 / кровь-2017-10-812891

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Ван Беккум DW, Кнаан С. Роль бактериальной микрофлоры в развитии поражений кишечника в результате реакции «трансплантат против хозяина». J Natl Cancer Inst. (1977) 58: 787–90. DOI: 10.1093 / jnci / 58.3.787

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. ван Беккум Д. В., Роденбург Дж., Хайдт П. Дж., Ван дер Ваай Д.Смягчение вторичного заболевания аллогенных радиационных химер мышей путем модификации микрофлоры кишечника. J Natl Cancer Inst. (1974) 52: 401–4. DOI: 10.1093 / jnci / 52.2.401

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Бакнер С.Д., Клифт Р.А., Сандерс Дж. Э., Мейерс Дж. Д., Графс Г. В., Прощание В. Т. и др. Защитная среда для реципиентов трансплантата костного мозга: проспективное исследование. Ann Intern Med. (1978) 89: 893–901. DOI: 10.7326 / 0003-4819-89-6-893

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Петерсен Ф. Б., Бакнер С. Д., Клифт Р. А., Нельсон Н., Графс Г. В., Мейерс Дж. Д. и др. Профилактика внутрибольничных инфекций у пациентов с трансплантатом костного мозга: проспективное рандомизированное сравнение системных антибиотиков и трансфузий гранулоцитов. Infect Control (1986) 7: 586–92. DOI: 10.1017 / S0195941700065437

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Петерсен Ф. Б., Бакнер С. Д., Клифт Р. А., Ли С., Нельсон Н., Графс Г. В. и др. Изоляция и обеззараживание ламинарного воздушного потока: проспективное рандомизированное исследование эффектов профилактических системных антибиотиков у пациентов с трансплантатом костного мозга. Инфекция (1986) 14: 115–21. DOI: 10.1007 / BF01643474

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Сторб Р., Прентис Р. Л., Бакнер С. Д., Клифт Р. А., Аппельбаум Ф., Диг Дж. И др. Реакция «трансплантат против хозяина» и выживаемость у пациентов с апластической анемией, получавших трансплантаты костного мозга от HLA-идентичных братьев и сестер. благотворное влияние защитной среды. N Engl j med. (1983) 308: 302–7. DOI: 10.1056 / NEJM198302103080602

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Шмайзер Т., Куррле Э., Арнольд Р., Кригер Д., Хейт В., Хеймпель Х. Антимикробная профилактика у пациентов с нейтропенией после трансплантации костного мозга. Инфекция (1988) 16: 19–24. DOI: 10.1007 / BF01646924

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Белен Д.В., Хараламби Э., Брандт Х., Линценмайер Г., Мюллер К.Д., Куабек К. и др. Доказательства того, что устойчивое подавление роста кишечных анаэробных бактерий снижает риск острой реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга от родного брата. Кровь (1992) 80: 2668–76.

PubMed Аннотация | Google Scholar

20. Шоно Ю., Докампо М.Д., Пелед Ю.Ю., Перобелли С.М., Веларди Э., Цай Дж.Дж. и др. Повышение смертности от РТПХ при применении антибиотиков широкого спектра действия после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пациентам и мышам. Sci transl. Med. (2016) 8: 339ra71. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaf2311

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Вебер Д., Хиргейст А., Вебер М., Деттмер К., Вольф Д., Хан Дж. И др. Пагубное влияние антибиотиков широкого спектра действия на разнообразие кишечного микробиома у пациентов после трансплантации аллогенных стволовых клеток: отсутствие комменсальных антибиотиков. Clin Infect Dis. (2018). DOI: 10,1093 / cid / ciy711. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Экбург П.Б., Бик Е.М., Бернштейн К.Н., Пурдом Э., Детлефсен Л., Сарджент М. и др. Разнообразие микробной флоры кишечника человека. Наука (2005) 308: 1635–8. DOI: 10.1126 / science.1110591

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Холлер Е., Бутцхаммер П., Шмид К., Хундсрукер С., Кестлер Дж., Питер К. и др. Метагеномный анализ микробиома кала у пациентов, получавших аллогенную трансплантацию стволовых клеток: потеря разнообразия связана с использованием системных антибиотиков и более выражена при желудочно-кишечной реакции «трансплантат против хозяина». Пересадка костного мозга Biol. (2014) 20: 640–5. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2014.01.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Таур Ю., Дженк Р.Р., Пералес М.А., Литтманн Е.Р., Морджария С., Линг Л. и др. Влияние бактериального разнообразия кишечного тракта на смертность после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Кровь (2014) 124: 1174–82. DOI: 10.1182 / кровь-2014-02-554725

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

26. Кьюзоло П., Метафуни Е., Парони Стербини Ф., Джаммарко С., Масуччи Л., Леоне Г. и др.После трансплантации стволовых клеток изменяется микробиом кишечника. Кровь (2015) 126: 1953.

Google Scholar

27. Хеймсаат М.М., Ногай А., Бересвилл С., Пликерт Р., Фишер А., Лодденкемпер С. и др. MyD88 / TLR9 опосредует иммунопатологию и динамику кишечной микробиоты в новой модели кишечной реакции трансплантат против хозяина на мышах. Кишечник (2010) 59: 1079–87. DOI: 10.1136 / gut.2009.197434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Штайн-Туерингер С., Пелед Ю.Ю., Лазрак А., Слингерланд А.Е., Шоно Ю., Стаффас А. и др. Преобладание в микробиоте кишечника видов Enterococcus на раннем этапе после аллогенной трансплантации костного мозга является важным фактором развития острой болезни «трансплантат против хозяина» (GHVD) у мышей и людей. Пересадка костного мозга Biol. (2018) 24: S40–1. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2017.12.594

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Дженк Р.Р., Убеда С., Таур Ю., Менезес С.С., Ханин Р., Дудаков Ю.А. и др.Регулирование воспаления кишечника микробиотой после аллогенной трансплантации костного мозга. J exp med. (2012) 209: 903–11. DOI: 10.1084 / jem.20112408

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Гербиц А., Шульц М., Вилке А., Линде Х. Дж., Шолмерих Дж., Андрисен Р. и др. Воздействие пробиотиков на экспериментальную реакцию «трансплантат против хозяина»: пусть они съедят йогурт. Кровь (2004) 103: 4365–7. DOI: 10.1182 / кровь-2003-11-3769

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Gorshein E, Wei C, Ambrosy S, Budney S, Vivas J, Shenkerman A и др. Lactobacillus rhamnosus GG пробиотический энтеросолюбильный режим существенно не меняет микробиом кишечника и не обеспечивает защиту от РТПХ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Clin трансплантата. (2017) 31: e12947. DOI: 10.1111 / ctr.12947

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Ladas EJ, Bhatia M, Chen L, Sandler E, Petrovic A, Berman DM, et al.Безопасность и возможность применения пробиотиков у детей и подростков, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток. Пересадка костного мозга. (2016) 51: 262–6. DOI: 10.1038 / bmt.2015.275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Jenq RR, Taur Y, Devlin SM, Ponce DM, Goldberg JD, Ahr KF и др. Кишечная блауция связана с уменьшением смертности от болезни «трансплантат против хозяина». Biol blood marrow transpl. (2015) 21: 1373–83. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2015.04.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Мэтьюсон Н.Д., Дженк Р., Мэтью А.В., Кенигскнехт М., Ханаш А., Тубай Т. и др. Метаболиты кишечного микробиома модулируют повреждение эпителиальных клеток кишечника и смягчают реакцию «трансплантат против хозяина». Нат. Иммунол. (2016) 17: 505–13. DOI: 10.1038 / ni.3400

CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Simms-Waldrip TR, Sunkersett G, Coughlin LA, Savani MR, Arana C, Kim J, et al.Вызванное антибиотиками истощение противовоспалительных клостридий связано с развитием реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с трансплантацией стволовых клеток у детей. Пересадка костного мозга Biol. (2017) 23: 820–9. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2017.02.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Убеда С., Буччи В., Кабальеро С., Джукович А., Туссен, Северная Каролина, Эквинда М. и др. Кишечная микробиота, содержащая виды барнезиелл, излечивает колонизацию устойчивых к ванкомицину энтерококков. Infect Immun. (2013) 81: 965–73. DOI: 10.1128 / IAI.01197-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

37. Andermann TM, Peled JU, Ho C, Reddy P, Riches M, Storb R, et al. Трансплантация микробиома и гемопоэтических клеток: прошлое, настоящее и будущее. Пересадка костного мозга Biol. (2018) 24: 1322–40. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2018.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Таур Y, Ксавье Дж. Б., Липума Л., Убеда С., Голдберг Дж., Гобурн А. и др.Доминирование кишечника и риск бактериемии у пациентов, перенесших трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Clin Infect Dis. (2012) 55: 905–14. DOI: 10.1093 / cid / cis580

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Ниси К., Канда Дж., Хисидзава М., Китано Т., Кондо Т., Ямасита К. и др. Влияние использования и типа антибиотиков на острую болезнь трансплантат против хозяина. Пересадка костного мозга Biol. (2018) 24: 2178–83. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2018.06.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Дерриен М., ван Пассель М.В., ван де Бовенкамп Дж. Х., Шиппер Р. Г., де Вос В. М., Деккер Дж. Взаимодействие муцинов и бактерий в полости рта и пищеварительном тракте человека. Кишечные микробы (2010) 1: 254–68. DOI: 10.4161 / gmic.1.4.12778

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Дерриен М., Ван Баарлен П., Хойвельд Г., Норин Е., Мюллер М., де Вос В.М. Модуляция иммунного ответа, толерантности и пролиферации слизистых оболочек у мышей, колонизированных муцин-деградером akkermansia muciniphila. Front Microbiol. (2011) 2: 166. DOI: 10.3389 / fmicb.2011.00166

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Ци Х, Ли Х, Чжао И, Ву Х, Чен Ф, Ма Х и др. Лечение стероидно-резистентной острой кишечной болезни «трансплантат против хозяина» с помощью трансплантации фекальной микробиоты: пилотное исследование. Фронт иммунол. (2018) 9: 2195. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02195

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. ДеФилипп З., Пелед Ю.Ю., Ли С., Махабамунуге Дж., Дагер З., Слингерланд А.Е. и др.Сторонняя трансплантация фекальной микробиоты после алло-HCT восстанавливает разнообразие микробиома. Blood Adv. (2018) 2: 745–53. DOI: 10.1182 / bloodadvances.2018017731

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Li Y, Innocentin S, Withers DR, Roberts NA, Gallagher AR, Grigorieva EF, et al. Экзогенные стимулы поддерживают интраэпителиальные лимфоциты за счет активации рецепторов арилуглеводородов. Cell (2011) 147: 629–40. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.09.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Зеланте Т., Яннитти Р.Г., Кунья С., Де Лука А., Джованнини Дж., Пиераччини Дж. И др. Катаболиты триптофана из микробиоты взаимодействуют с рецепторами арилуглеводородов и уравновешивают реактивность слизистой оболочки через интерлейкин-22. Иммунитет (2013) 39: 372–85. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Swimm A, Giver CR, DeFilipp Z, Rangaraju S, Sharma A, Ulezko Antonova A, et al.Индолы, полученные из кишечной микробиоты, действуют через передачу сигналов интерферона типа i, ограничивая болезнь трансплантат против хозяина. Кровь (2018) 32: 2506–19. DOI: 10.1182 / кровь-2018-03-838193

CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Донохо Д.Р., Гарге Н., Чжан Х, Сан В., О'Коннелл Т.М., Бангер М.К. и др. Микробиом и бутират регулируют энергетический обмен и аутофагию в толстой кишке млекопитающих. Cell Metab. (2011) 13: 517–26. DOI: 10.1016 / j.cmet.2011.02.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.Fujiwara H, Docampo MD, Riwes M, Peltier D, Toubai T., Henig I. и др. Датчик микробных метаболитов GPR43 контролирует тяжесть экспериментальной РТПХ. Nat commun. (2018) 9: 3674. DOI: 10.1038 / s41467-018-06048-w

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Виллемсен Л.Е., Кетсиер М.А., ван Девентер С.Дж., ван Тол Е.А. Короткоцепочечные жирные кислоты стимулируют экспрессию муцина 2 в эпителии за счет различных эффектов на продукцию простагландинов E (1) и E (2) кишечными миофибробластами. Кишечник (2003) 52: 1442–7. DOI: 10.1136 / gut.52.10.1442

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Билотта А.Дж., Ма К., Хуанг X, Ян В., Чен Л., Яо С. и др. Метаболиты микробиоты SCFA способствуют восстановлению эпителия кишечника и заживлению ран, способствуя выработке эпителиальными клетками фактора 8 глобул молочного жира-EGF. J Immunol. (2018) 200 (Приложение 1): 53.17.

,

Микрофлора кишечника - Скачать PDF бесплатно

Почему недоношенность вызывает беспокойство?

Недоношенность Что такое недоношенность? Недоношенным считается ребенок, родившийся до 37 недель беременности. Примерно 12% всех детей рождаются преждевременно.Термины, относящиеся к недоношенным детям: недоношенные

. Дополнительная информация

Глава 43: Иммунная система

Имя Период Наши студенты считают эту главу особенно сложной и важной. Ожидайте, что вы будете медленно прорабатывать первые три концепции. Будьте особенно осторожны с Concepts 43.2

Дополнительная информация

Да здравствует диабет:

Дайте NOD диабету: белки NOD связывают иммунитет и метаболизм tbli Джонатан Шертцер Университет Макмастера Университет Макмастера Факультет медицинских наук Департамент биохимии и биомедицины

Дополнительная информация

Канадская инициатива по микробиому

Канадская инициатива в области микробиома История вопроса Человеческое тело является хозяином триллионов микробов, включая бактерии, вирусы и протистов.Эти микробы составляют микробиом человека, в котором обитает

Дополнительная информация

Основы иммунологии

Основы иммунологии 2 Основы иммунологии Что такое иммунная система? Биологический механизм для идентификации и уничтожения патогенов в более крупном организме. Возбудители: возбудители болезней Бактерии,

Дополнительная информация

Уход за недоношенными детьми

Уход за недоношенными детьми Введение Недоношенный ребенок рождается до 37-й недели беременности.Недоношенных детей еще называют недоношенными. Недоношенные дети могут иметь проблемы со здоровьем из-за их внутренних органов

Дополнительная информация

Отсроченное зажимание шнура

Позиция ICEA Положение отсроченного зажима пуповины Международная ассоциация родовспоможения признает, что первые минуты после рождения имеют решающее значение как для матери, так и для новорожденного. Оптимальный уход

Дополнительная информация

Глава 3 Диабет 1 типа

Глава 3 Диабет 1 типа Диабет 1 типа - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний детского возраста.К сожалению, заболеваемость увеличивается, особенно среди детей раннего возраста. Причина -

Дополнительная информация

ПРЕИМУЩЕСТВА грудного вскармливания

ПРЕИМУЩЕСТВА грудного вскармливания У кормления грудью много преимуществ. Даже если вы можете делать это в течение короткого времени, иммунная система вашего ребенка может получить пользу от грудного молока. Вот много других преимуществ

Дополнительная информация

Грудное вскармливание.Медсестринское образование

Грудное вскармливание AWHONN поддерживает грудное вскармливание как оптимальный метод питания младенцев. AWHONN считает, что следует поощрять женщин к грудному вскармливанию и получать инструкции и поддержку от всего

. Дополнительная информация

ФАКТИЧЕСКИЙ БЮЛЛЕТЕНЬ ОБ АВСТРАЛИИ И НОВОЙ ЗЕЛАНДИИ

ФАКТИЧЕСКИЙ БЮЛЛЕТЕНЬ АВСТРАЛИИ И НОВОЙ ЗЕЛАНДИИ Что такое мертворождение? В Австралии и Новой Зеландии мертворождение - это смерть ребенка до или во время родов, начиная с 20-й недели беременности, или 400 граммов веса при рождении.

Дополнительная информация

Gestione della dermatite atopica

Gestione della dermatite atopica Peroni Diego Clinica Pediatrica di Verona Патогенез атопической экземы Гены Окружающая среда Аномальный иммунный ответ Th3 на аллергены окружающей среды Гиперчувствительность кожи

Дополнительная информация

Беременность и злоупотребление психоактивными веществами

Беременность и злоупотребление психоактивными веществами Введение Во время беременности вы не просто едите «за двоих».«Вы также дышите и пьете за двоих, поэтому важно тщательно продумать, что вы кладете в свой

. Дополнительная информация

В-клетки и антитела

В-клетки и антитела Эндрю Лихтман, доктор медицинских наук, Бригам и женская больница Гарвардской медицинской школы План лекции Функции антител Активация В-клеток; роль хелперных Т-клеток в продукции антител

Дополнительная информация

Проблема пищевой аллергии

14:15 15:00 Пищевая аллергия и пищевая непереносимость: обновленная информация о правилах. Раскрытие информации ведущим Следующие отношения связаны с этой презентацией: Мария Гарсия-Льорет, доктор медицины: нет финансовых

Дополнительная информация

Оценка роста плода

Отделение оценки роста плода / Доверие: 1.ВВЕДЕНИЕ Целью данного шаблона руководства является описание методов, используемых для оценки роста плода, и путей направления к специалистам с использованием специализированного антенатального

Дополнительная информация

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО?

ГЛАВА 1 ЧТО ТАКОЕ МИКРОБИОЛОГИЯ И ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО? КТО / TDR / Crump ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО? В современном мире микробиология актуальна как никогда. Инфекционные болезни занимают лидирующие позиции в сфере здравоохранения

Дополнительная информация

Дизайн исследований общей токсичности

Дизайн исследования общей токсичности Яна Виллема ван дер Лаана Секция по безопасности лекарств и тератологии Центр биологических препаратов и медицинских технологий Национального института общественного здравоохранения и

Дополнительная информация

3.0 Лечение инфекции

3.0 Лечение инфекции Антибиотики и медицина Ссылка на национальную учебную программу SCN 3-13b SCN 3-20b HWB 3-15a HWB 3-16a HWB 3-17a Результаты обучения Все учащиеся будут знать: наиболее распространенные инфекции получают

Дополнительная информация

Подходы к инфекционному контролю

Подходы к инфекционному контролю для ПТА в клинике Задачи Описать основные характеристики бактерий, вирусов, грибов и паразитов.Обсудить расположение, преимущества и недостатки

Дополнительная информация

Иммунная система и болезнь

Глава 40 Иммунная система и заболевание Раздел 40 1 Инфекционное заболевание (страницы 1029 1033) В этом разделе описываются причины заболевания и объясняется, как передаются инфекционные заболевания. Введение

Дополнительная информация ,

Смотрите также

MAXCACHE: 0.84MB/0.00054 sec