Блог

Лимфоидные образования кишечника


Лимфоидная ткань кишечника как основа иммунной системы пищеварительного тракта



Желудочно-кишечный тракт — высокоспециализированный орган, которой участвует в поглощении переработки и усвоении питательных веществ. Кроме этого он выполняет другие не менее важные функции. Кишечник — важный орган иммунной системы: он постоянно контактирует с большим количеством веществ и агентов внешней среды, а также факторов, влияющих на жизнедеятельность всего организма. В статье представлена характеристика составных частей иммунной системы пищеварительного тракта и их роль в формировании иммунного ответа организма на антигенное воздействие.

Ключевые слова: антигены, иммуноглобулины, иммунокомпетентные клетки, иммунный ответ, лимфоидная ткань, пищеварительный тракт

Воздействие антигенов внешней среды является ключевым фактором в развитии защитных реакций против различных патогенных микроорганизмов и многих органических и неорганических веществ, в том числе канцерогенов [7].

Кишечник является основной зоной, где происходит сенсибилизация иммуноцитов, которые затем заселяют другие слизистые оболочки и служат отправной точкой для циркуляции клеток между различными органами. Иммунокомпетентные ткани пищеварительного тракта получили название лимфоидной ткани. Этой ткани принадлежит важная роль защите организма от антигенов. Следует заметить, что к механизмам защиты принадлежат так же секреция слизи и перистальтика кишечника.

Лимфоидная ткань в стенке пищеварительного тракта существует в четырех анатомических зонах: 1) лимфоциты, расположенные базально, между эпителиальными клетками слизистой оболочки — интраэпителиальные лимфоциты; 2) лимфоциты, расположенные в соединительной ткани собственного слоя слизистой оболочки-лимфоциты собственного слоя; 3) специфические скопления лимфоидных клеток в слизистой оболочке тонкой кишки в частности в тощей кишке — пейеровы бляшки; 4) солитарные лимфоидные фолликулы слизистой оболочки [1, 5].

Важными составными частями иммунной системы пищеварительного тракта являются слюнные железы, лимфоидная ткань глотки, региональные лимфатические узлы и ретикуло-эндотелиальная ткань печени.

Интраэпителиальные лимфоциты локализуются базально между эпителиальными клетками слизистой оболочки, в особенности в тех местах, которые соприкасаются с внешней средой. Количество лимфоцитов данного типа в среднем составляет 21 на 100 эпителиальных клеток. Эти лимфоциты различны по своей форме и размерам, а также по содержанию гранул в цитоплазме. Они могут мигрировать в обоих направлениях через базальную мембрану. Гранулы интраэпителиальных лимфоцитов и тучных клеток сходны по своему строению и химическому составу, поэтому высказывается некое предположение эти лимфоциты это Т-лимфоциты, которые особым образом связаны с тучными клетками слизистой оболочки кишечника. Среди интраэпителиальных лимфоцитов выделены Т- и В-лимфоциты, но их точное подразделение на группы до сих пор неизвестно [1].

Лимфоциты собственного слоя хоть и изучались многими специалистами более интенсивно, чем интраэпителиальные лимфоциты, но данные о них весьма разрозненные и содержат много противоречий. Установлено что в слизистой оболочке тонкого кишечника человека их содержится до 11000 на мм. Среди лимфоцитов преобладают В-клетки, их численность более 50 %, содержащие поверхностный IgA. Оставшаяся часть В-лимфоцитов представлена клетками с поверхностными IgM и IgG. Т-лимфоциты тоже присутствуют, но об их подклассах практически ничего неизвестно, кроме того что они продуцируют антитела и могут проникать в слизистую кишки находящуюся в непосредственном контакте с бляшками [3].

Важнейшее свойство кишечника — феномен рециркуляции лимфоцитов. Сенсибилизированные антигенами (как пищевыми, так и инфекционными) лимфоциты пейеровых бляшек мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы, а оттуда по лимфатическим сосудам через грудной проток и систему кровообращения направляются к собственному слою слизистой оболочки кишечника, главным образом в качестве клеток, секретирующих IgA. Этот механизм обеспечивает формирование клонов лимфоцитов и образование специфических антител в участках слизистой оболочки, отдаленных от очага первичной сенсибилизации. В процессе сенсибилизации плазматических клеток с последующим клонированием лимфоцитов, вырабатывающих антитела с определенными свойствами (аналогичными тем, которые выступили матрицей), участвуют не только нативные молекулы иммуноглобулинов.

Попавшие в просвет кишечника или на слизистые оболочки антигены распознаются иммуноглобулинами памяти (IgG), после чего информация передается в иммунокомпетентные клетки слизистой оболочки, где из сенсибилизированных лимфоцитов клонируются плазматическими клетками, ответственными за синтез IgА и IgМ. В результате защитной деятельности этих иммуноглобулинов включаются механизмы иммунореактивности или иммунотолерантности. Иммунная система «запоминает» антигены, чему способствуют генетические факторы, а также антитела класса IgG, передающиеся, например, от матери плоду во время беременности, и иммуноглобулины, поступающие в ЖКТ ребенка с грудным молоком. В результате рециркуляции лимфоцитов и клонирования иммунный ответ охватывает все слизистые ЖКТ [3, 4].

Главная функция кишечных иммуноглобулинов (Ig) — иммунное отторжение у поверхности слизистой оболочки. Известно, что IgA преобладает среди иммуноглобулинов во всех секретах и в собственной пластинке кишечника. Секреторный IgA, выполняющий роль главного уничтожителя антигенов и иммуномодулятора слизистой оболочки ЖКТ, удерживается около эпителиальных клеток в результате взаимодействия с гликокаликсом, во многом благодаря присутствию микрофлоры кишечника. IgA занимает благоприятную позицию, препятствующую поглощению антигенов. Двумерная молекула IgA может функционировать как агглютинин, уменьшая прилипание бактерий к энтероцитам.

Особое значение в иммунологических функциях желудочно-кишечного тракта придается тонкой кишке, в которой организованная лимфоидная ткань представлена сгруппированными лимфатическими узелками, аппендиксом и лимфатическими узлами брижейки. Эти органы включают зону с фолликулярными структурами, содержащую в основном В-лимфоциты и интрафолликулярную (паракортикальную) зону, состоящую в основном из Т-лимфоцитов, расположенных вокруг высокоэндотелиальных венул. Эпителиальные структуры сгруппированных лимфатических узелков специализированы на поглощении антигенов макрофагами [2].

Пейеровы бляшки это структурно организованные и оформленные скопления лимфоидных клеток в подслизистом слое тонкой кишки. Так у человека они появляются по ходу всей тонкой кишки уже на 24-й недели внутриутробного развития. Пейеровы бляшки окружены М-клетками, которые лишены ворсинок и ответственны за транспортные и частично метаболические процессы. К ним относят способность транспортировать макромолекулы и частицы из просвета кишки в лимфоциты пейеровых бляшек. Бляшки плохо развиты у животных, выращиваемых в стерильных условиях. В пейеровых бляшках содержится до 40 % Т-лимфоцитов, которые располагаются в межфолликулярном пространстве [5, 6].

Наибольшая концентрация пейеровых бляшек отмечена в аппендиксе — червеобразном отростке слепой кишки. Известно, что он имеется далеко не у всех животных, например, его нет у кошек, но он присутствует у человека, обезьян, кроликов и ряда жвачных животных. Главная функция этого органа — это защита кишечника и его микрофлоры от патогенных агентов. Аппендикс выполняет так же ряд второстепенных функций: синтетическую (продуцирует амилазу и липазу) и гормональную (производит гормоны, участвующие в сокращении сфинктеров кишечника и регулирующие его перистальтику) [2, 4].

Солитарные лимфоидные фолликулы содержатся в слизистой оболочке и подслизистой основе кишечника. Но в отличие от пейеровых бляшек не имеют тесной связи с эпителием. Этот вид лимфатических образовании содержит Т-клетки, В-клетки, а также макрофаги. Сенсибилизированные лимфоциты в дальнейшем мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы, а оттуда в грудной проток и систему кровоснабжения к собственному слою кишечника.

Важную роль играет система иммуногенеза в деятельности толстой кишки, непосредственно соприкасающейся с различными бактериальными антигенами. В ней содержится большое количество клеток, несущих Ig. Клетки, несущие IgА и IgМ, располагаются преимущественно в поверхностном эпителии, а несущие IgG — в базальных отделах слизистой оболочки толстой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки выявляют в основном IgG-секретирующие клетки [2].

Слизистая оболочка здорового млекопитающего не может полностью заблокировать проникновение антигенов из полости кишечника в его стенку, а затем в циркулирующую кровь. Например, ботулинистический токсин, попав в кишечник, не задерживается в просвете кишки, а проходит через кишечную стенку в интерстинальную лимфу. Предполагают, что такой обходной путь миграции антигенов в обход системы IgA может быть неким приспособлением кишечника к защите от антигенов либо проявлением сложной многоступенчатой стратегии защиты кишечника от антигенов [4].

Таким образом, на всем протяжении кишечника лимфатические ткани и их элементы представлены весьма широко. Они разнообразны строению и функциям. Клеточный иммунитет кишечника в отличие от системы секретируемых им антител изучен недостаточно. Известно, что после перорального воздействия антигенов системные клеточные иммунные реакции выявляются редко. Возможно, когда здоровый организм получают безвредные антигены (например, антигены нормальной микрофлоры), в слизистой оболочке кишечника не развиваются реакции клеточного иммунитета. Или если иммунная реакция происходит, то иммунные клетки кишечника не могут сохранять в клетках памяти информацию об антигене. Это свидетельствует о наличии в кишечнике механизмов иммунной памяти, но они, в отличие от системного иммунного ответа, не носят долговременного характера.

Литература:

  1. Галактионов В. Г. Эволюционная иммунология: учеб. пособие для вузов. М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. 407 с.
  2. Кузник Б. И. Иммуногенез, гомеостаз и неспецифическая резистентность организма / Б. И. Кузник, Н. В. Васильев, Н. Н. Цыбиков. М.: Медицина, 1989. С. 191–200.
  3. Ройт А., Бростофф Дж., Мейбл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000. 592 с.
  4. Скопичев В. Г. Физиолого-биохимические основы резистентности животных / В. Г. Скопичев, Н. Н. Максимюк. С.-Петербург: изд-во «Лань», 2009. 352 с.
  5. Тейлор Д. Биология = Biological Science 1&2: В З т. Т.1 / Под ред. Р. Сопера; Пер.с англ.: Ю. Л. Амченкова и др. 3-е изд. М.: Мир, 2004. 454 с.
  6. Хаитов Р. М. и др. Иммунология: Учебник для вузов. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2011. 311 с.
  7. Ребезов М. Б., Чупракова А. М., Зинина О. В., Максимюк Н. Н., Абуова А. Б. Оценка методов исследования ксенобиотиков.. Уральск, 2015.

Основные термины (генерируются автоматически): слизистая оболочка, лимфоцит, пищеварительный тракт, антиген, иммунная система, клетка, тонкая кишка, бляшка, внешняя среда, главная функция.

границ | Развитие и функция вторичных и третичных лимфоидных органов в тонкой кишке и толстой кишке

  • 1 Центральное зоотехническое учреждение, Институт лабораторных зоотехник, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия
  • 2 Институт инфекционной иммунологии, TWINCORE, Центр экспериментальных и клинических исследований инфекций, совместное предприятие Медицинской школы Ганновера (MHH) и Центра исследований инфекций им. Гельмгольца (HZI), Ганновер, Германия

Иммунная система кишечника развила ряд специфических лимфоидных структур, которые способствуют гомеостазу перед лицом микробной колонизации и антигенной нагрузки пищевого происхождения.Эти лимфоидные органы включают бляшки Пейера (PP) в тонкой кишке и их аналоги в толстой кишке, которые программируются до рождения. Кроме того, в кишечнике находится сеть лимфоидных тканей, которые обычно обозначаются как одиночные лимфоидные ткани кишечника (ИЛТ). В отличие от PP, SILT развивается строго после рождения и состоит из динамического континуума структур, начиная от маленьких криптопатчей (CP) до больших зрелых изолированных лимфоидных фолликулов (ILF). Хотя развитие PP и SILT следует схожим принципам, таким как ранняя кластеризация клеток индуктора лимфоидной ткани (LTi) и потребность в передаче сигналов, опосредованной рецептором лимфотоксина бета (LTβ), образование CP и их дальнейшее созревание в ILF связано с дополнительными внутренними сигналами и сигналами окружающей среды.Более того, недавние данные также показывают, что существуют специфические различия в регуляции образования ILF между тонкой и толстой кишкой. Важно отметить, что воспаление кишечника как у мышей, так и у людей связано с сильным расширением лимфоидной сети в кишечнике. Недавние эксперименты на мышах предполагают, что эти структуры, хотя они внешне напоминают большие зрелые ILF, могут представлять собой de novo -индуцированные третичные лимфоидные органы (TLO). Хотя до сих пор неясно, способствует ли кишечная TLO обострению воспалительной патологии, было показано, что ILF обеспечивает критическую микросреду, необходимую для индукции эффективного ответа хозяина на инфицирование кишечными бактериальными патогенами.Что касается важности ILF для кишечного иммунитета, вмешательство в развитие и созревание этих лимфоидных тканей может предложить новые способы манипулирования иммунным ответом во время кишечной инфекции или воспаления.

Введение

Лимфатические органы были описаны очень рано. Первое описание селезенки было сделано в Египте за 3000 лет до нашей эры, а мезентериальный лимфатический узел был упомянут Герофилом в 335–280 годах до нашей эры. (1, 2). Тимус был охарактеризован в пятнадцатом веке, но иммунологическая функция этих органов была признана только в двадцатом веке (2, 3).Тимус и костный мозг относятся к первичным лимфатическим органам и представляют собой места в организме, где происходит развитие и отбор Т- и В-лимфоцитов. Вторичные лимфатические органы (SLO), такие как селезенка и лимфатические узлы (LN), развиваются в заранее определенных местах во время эмбрионального развития и обеспечивают микроокружение, необходимое для активации и дифференцировки лимфоцитов в регуляторные или эффекторные клетки. Стратегическое позиционирование SLO позволяет оптимально отобрать образцы собственных и несамостоятельных антигенов, которые достигают SLO через кровоток (селезенка) или афферентные лимфатические сосуды, которые также транспортируют антигенпрезентирующие клетки из тканей к SLO.В дополнение к запрограммированному развитию SLO в настоящее время хорошо известно, что структурированные лимфоидные органы также могут развиваться после рождения в ответ на продолжающуюся иммунную реакцию. Эти организованные лимфоидные агрегаты напоминают SLO и обозначаются как третичные лимфоидные органы (TLO) или эктопические лимфоидные ткани. Образование TLO наблюдается почти в каждой ткани тела при воспалительных состояниях, связанных с аутоиммунитетом, инфекцией или раком [резюмировано в Pitzalis et al. (4)].

Поверхности слизистых оболочек тела представляют собой основной сайт проникновения посторонних антигенов.Таким образом, неудивительно, что эти участки барьера исследуются с помощью конкретных SLO, которые можно дифференцировать в зависимости от их местоположения: лимфоидные ткани, связанные с носом (NALT), лимфоидные ткани, связанные с бронхами (BALT), или лимфоидные ткани, связанные с кишечником ( ГАЛТ). Это, в частности, кишечник, в котором развился ряд уникальных лимфоидных органов, что отражает исключительную проблему для иммунной системы кишечника по поддержанию толерантности к пищевым антигенам и сложной комменсальной микробиоте, в то же время сохраняя целостность ткани и способность для борьбы с вредными патогенами.В этом обзоре мы сосредоточимся на различных типах лимфоидных органов кишечника, их развитии и функциях при воспалении и инфекции кишечника. Кроме того, мы укажем на сходства и специфические различия в отношении развития и созревания лимфоидной ткани между тонкой кишкой и толстой кишкой. Особое внимание будет уделено изолированным лимфоидным фолликулам (ILF), которые демонстрируют особенности TLO, такие как постнатальное развитие и потребность в дополнительных активирующих сигналах, способствующих их образованию.

Программируемая разработка SLO в GUT

Основные молекулярные механизмы, которые управляют развитием SLO, были подробно охарактеризованы в течение последних двух десятилетий (5, 6), и различные типы клеток и факторы были идентифицированы как решающие для их развития. В кишечнике цепь из нескольких LN, встроенных в мезентериальные мембраны, выводит антигены из кишечника. Несмотря на их общее расположение, брыжеечные (m) LN, которые дренируют тонкую и толстую кишку у мышей, могут быть разделены анатомически и по различным особенностям их иммунологических функций (7).Развитие MLN следует общим молекулярным процессам, описанным для образования LN, которые мы сначала резюмируем здесь, прежде чем указывать на основные сходства и различия с th

.

Иммунные сенсоры кишечника

Кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань (GALT) состоит из изолированных или агрегированных лимфоидных фолликулов, образующих пейеровы бляшки (PPs). По своей способности переносить люминальные антигены и бактерии PP можно рассматривать как иммунные сенсоры кишечника. Такие функции PP, как индукция иммунной толерантности или защиты от патогенов, являются результатом сложного взаимодействия между иммунными клетками, расположенными в лимфоидных фолликулах, и эпителием, связанным с фолликулами.Эти перекрестные помехи, по-видимому, регулируются рецепторами распознавания патогенов, особенно Nod2. Хотя TLR играет ограниченную роль в гомеотазе PP, Nod2 регулирует количество, размер и Т-клеточный состав PP в ответ на флору кишечника. В свою очередь, CD T-клетки, присутствующие в PP, способны модулировать параклеточную и трансклеточную проницаемость. Считается, что два заболевания человека, болезнь Крона и болезнь «трансплантат против хозяина», вызваны аномальной реакцией на комменсальную флору. Они были связаны с мутациями NOD2 и дисфункцией PP.

1. Введение

В кишечнике различение патогенов и комменсальных бактерий достигается взаимодействием кишечного эпителия с лимфоидными клетками. Связанная с кишечником лимфоидная ткань (GALT) состоит как из изолированных, так и из агрегированных лимфоидных фолликулов [1] и является одним из крупнейших лимфоидных органов, содержащим до 70% иммуноцитов организма. Агрегированные лимфоидные фолликулы были впервые описаны Марко Аурелио Северино в 1645 году в Италии. Они были названы патчами Пейера (PP) после их подробного описания швейцарским патологом Иоганном Конрадом Пейером в 1677 году.PP состоят из агрегированных лимфоидных фолликулов, окруженных определенным эпителием, фолликул-ассоциированным эпителием (FAE), который образует границу между GALT и просветным микроокружением. FAE содержит специализированные клетки, называемые M (микроскладчатые) клетки. Эти М-клетки ar

.

Лимфоидный гемопоэз и дифференцировка и созревание лимфоцитов

После того, как лимфоциты покидают вилочковую железу, они переносятся с кровью в периферические лимфоидные ткани, такие как лимфатические узлы, где клетки организуются, чтобы облегчить встречу с антигенными частицами и, как следствие, активацию лимфоцитов. Взаимодействия иммунных клеток с клетками обычно представляют собой подвижные интерфейсы, которые претерпевают постоянные архитектурные изменения. Контакт между Т- и В-лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками (APC) способствует обмену информацией между клетками, внося вклад в сборку, тип и объем иммунных ответов [72].

Теперь мы опишем различные классы лимфоцитов на основе экспрессии факторов транскрипции и их профиля секреции цитокинов, связанного с их статусом дифференцировки, функциональным профилем и пластичностью. Важно подчеркнуть, что каждый лимфоцит имеет уникальный рецептор антигена, который генерируется соматической рекомбинацией и распознает другой чужеродный компонент, и, таким образом, в совокупности лимфоциты обеспечивают практически безграничную защиту от широкого спектра антигенов.Недавние доказательства продемонстрировали, что лимфоцит может производить дочерние клетки с разной судьбой, которые выполняют разные функции. Судя по этим показаниям, кажется, что один лимфоцит обычно производит множество функциональных дочерних клеток и ему удается обновляться [73–76]. Для успешного иммунного ответа часто требуется более одного типа дифференцированной клеточной судьбы. Kelso и соавторы уже продемонстрировали в 1995 г., что предвзятые ответы Т-хелперов (Th) Th3 содержат следы экспрессии цитокинов Th2-типа [77].

Активированные CD4 + Т-клетки дифференцируются в иммуносупрессивные регуляторные Т (Treg) -клетки или воспалительные эффекторные Т-клетки, такие как Т-хелперы Th2, Th3, Th9, Th27, Th32 и фолликулярные хелперы T (Tfh), каждый из которых имеет свой собственный характерные метаболические программы (рисунок 5). Эти различные субпопуляции CD4 + играют решающую роль в функциях иммунного и эффекторного ответа Т-клеток [78]. В ответ на различную антигенную нагрузку и внеклеточные сигналы цитокинов каждая субпопуляция CD4 + Т-клеток обладает различными способностями к продукции цитокиновых и хемокиновых рецепторов и экспрессии поляризующих факторов транскрипции наряду с их ассоциацией со специфическими формами иммунной защиты.Новые инструменты и методы выявили способность поляризованных клеток изменять свой фенотип и реполяризоваться в сторону смешанных или альтернативных судеб. Те же цитокины, которые управляют поляризацией каждой субпопуляции Т-хелперных клеток во время начального прайминга, также управляют пластичностью установленных субпопуляций Т-хелперных клеток [79, 80].

1.2.3.1. Подмножества клеток CD4

С момента установления догмы Th2-Th3 в 1980-х [81, 82] были идентифицированы различные клоны эффекторных Т-клеток, которые не только стимулируют, но и подавляют иммунные ответы.

Клетки

Th2 определяются на основе продукции провоспалительных цитокинов, таких как интерферон (IFN) -γ и фактор некроза опухоли (TNF) -α или TNF-β для стимуляции врожденного и Т-клеточного иммунного ответа. Эти клетки индуцируются естественными киллерами (NK) и / или дендритными клетками посредством продуцирования IFN-γ, которые активируют сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) STAT1, что приводит к активации клон-специфичного фактора транскрипции, кодируемого транскрипцией Т-бокса. коэффициент - TBX21 (Т-ставка) [83].IL-27, цитокин из семейства IL-12, способствует фосфорилированию STAT1 и активации T-bet. T-bet усиливает синтез рецептора IL-12, который активирует STAT4 и, как следствие, транскрипцию и продукцию IFN-γ. Цитокины Th2-типа ответственны за гибель внутриклеточных антигенов и за поддержание аутоиммунного ответа (рис. 6) [84, 85].

Рисунок 6.

Дифференциация субпопуляций CD4, цитокины и факторы транскрипции [78, 84–90, 121].

С одной стороны, клетки Th3 определяются как продуценты IL-4, IL-5 и IL-13, которые связаны с выработкой IgE и эозинофильными ответами при атопии.Дифференциация подмножества Th3 требует IL-4, продуцируемого Notch-лигандом активации дендритных клеток, индуцируя STAT6, который активирует GATA-3. Этот фактор транскрипции активирует выработку цитокинов, определяющих клон Th3. Клетки Th3 контролируют иммунитет к внеклеточным паразитам и всем формам аллергических воспалительных реакций (рис. 6) [85, 86].

В последние годы стало очевидно, что более функциональные подмножества Т-хелперных клеток могут быть индуцированы различными стимулами in vivo, и in vitro. Индукция клона Th27 происходит, когда IL-6, IL-23 и TGF-β присутствуют в воспалительной среде без цитокинов Th2 или Th3 (Рисунок 6) [87]. Передача сигналов от Toll-подобных рецепторов, ведущих к передаче сигналов MyD88, является еще одним сигналом врожденного иммунитета, стимулирующим дифференцировку Th27 [88]. Цитокин IL-6 стимулирует STAT3, который индуцирует факторы транскрипции ретиноевого орфанного рецептора (ROR), RORα и RORγT, что приводит к продукции цитокинов Th27 IL-17, IL-17F и IL-22 [89, 90]. Функционально клетки Th27 играют роль в защите хозяина от внеклеточных патогенов, опосредуя рекрутирование нейтрофилов и макрофагов в инфицированные ткани.Более того, стало очевидным, что аномальная регуляция клеток Th27 может играть значительную роль в патогенезе множества аутоиммунных и воспалительных заболеваний, поскольку эти клетки могут вызывать повреждение тканей при аберрантной регуляции [85].

Другая недавно описанная популяция Т-хелперов включает клетки Th9. Эта субпопуляция клеток подвергается программе созревания, аналогичной клеткам Th3, с IL-4, индуцирующим активацию STAT6, и продуцирует цитокины Th3 IL-9 и IL-10, но в отличие от клеток Th3, для созревания им требуется TGF-β (рис. [91, 92].Передача сигналов IL-2-STAT5, включая экспрессию фактора регуляции интерферона (IRF) 4 , является критической для дифференцировки клеток Th9. Кроме того, клон-специфический фактор транскрипции для развития Th9 может быть фактором транскрипции семейства активаторных белков 1, BATF, ведущим к программе транскрипции, которая приводит к увеличению продукции IL-9 и IL-10 [85, 91, 93]. Также существует потребность в TGF-β-индуцированных белках SMAD и в SMAD-независимой индукции фактора транскрипции PU.1 в генерации Т-клеток, секретирующих IL-9. Хотя экспрессия GATA3 ниже в клетках Th9, чем в клетках Th3, STAT6 является важным геном-мишенью, участвующим в дифференцировке Th9. Эти клетки могут усугублять иммунный ответ за счет увеличения выработки антител и увеличения инфильтрации и активности иммунных клеток в дыхательных путях, что способствует развитию астматического заболевания. Кроме того, IL-9 опосредует антипаразитарную активность, изменяя функцию эпителиальных клеток, увеличивая инфильтрацию иммунных клеток в инфицированные места и увеличивая иммунную функцию лейкоцитов.Кроме того, выработка IL-9 клетками Th9 нарушает процесс восстановления тканей во время колита, напротив, может ограничивать рост опухоли, стимулируя противоопухолевую активность лимфоцитов (рис. 6).

Клетки Th32 промотируются IL-6 и TNF-α, которые индуцируют STAT3 и экспрессию арилуглеводородного рецептора [94]. Клетки Th32 имеют специфический профиль генов, связанных с Th2 и Th27, таких как IFN-γ, IL17a, T-bet и RORγt [95]. Помимо созревания аналога между субпопуляциями Th27 и Th32, в обеих популяциях клеток экспрессируются многочисленные фенотипические маркеры, включая CCR6, CCR4, дипептидилпептидазу IV, CD26 и CD90.Но, в отличие от Th27, клетки Th32 экспрессируют CCR10 и представляют собой отдельный подтип Т-клеток, который участвует в иммунитете эпидермиса. IL-22, цитокин из семейства IL-10, продуцируется не только клетками Th32, но также клетками Th2 и Th27 (рис. 6) [85, 96].

Подмножество человеческих CD4 + Т-клеток, которые специфически экспрессируют IL-22, было идентифицировано в коже, где синтез активного витамина D усиливает экспрессию IL-22, что способствует гомеостазу кожи, но также и патогенезу кожных заболеваний. , наблюдаемый у больных псориазом [97, 98].

Фолликулярные хелперные CD4 + T (Tfh) -клетки были впервые обнаружены в миндалинах человека, но теперь ясно, что они локализуются в B-клеточном фолликуле и зародышевом центре (GC) и специализируются на облегчении B-клеточных ответов, повышая иммуноглобулин. производство [98, 99]. Клеткам Tfh необходим сильный сигнал TCR для индукции, который также необходим для ответов Treg [85, 100]. Спецификация Tfh требует активации индуцибельного костимулятора (ICOS), связанного с CD28 костимуляторного сигнала, обеспечиваемого активированными дендритными клетками или В-клетками, который инициирует транскрипцию MAF, одного фактора транскрипции, который индуцирует активацию IL-21.Лигирование костимулирующего сигнала OX-40 / CD134 необходимо для подавления CTLA-4, доминантной молекулы-супрессора активации Т-клеток (Рисунок 6) [101]. IL-6 и STAT3 необходимы для развития Tfh, как и клетки Th27, однако клетки Tfh могут генерироваться в отсутствие цитокинов Th27, IL-17, IL-17F или TGF-β [102].

Чтобы понять, как идентифицируются клетки Tfh, сначала необходимо понять миграцию Т- и В-клеток по участкам их взаимодействия, которые обычно имеют место во вторичных лимфоидных органах, таких как лимфатические узлы (ЛУ).Наивные Т-клетки мигрируют в зону Т-клеток в LN, отвечая на градиенты CCL19 и CCL21. После стимуляции антигеном дендритных клеток клетки Tfh активируют CXCR5, подавляют CCR7 и мигрируют в интерфолликулярные области внутри LN, где они взаимодействуют с активированными B-клетками. Эти взаимодействия приводят к продукции антител короткоживущими плазмобластами, которые имеют место во внефолликулярных областях или в зародышевом центре. В обеих областях клетки Tfh поддерживают созревание В-клеток, переключение классов и селекцию по аффинности посредством секреции цитокинов или экспрессии поверхностных молекул.Ответы зародышевого центра стимулируют развитие В-клеток памяти и плазматических клеток. Затем клетки Tfh характеризуются в соответствии с паттернами экспрессии рецепторов, которые обеспечивают их движение, а также экспрессией других поверхностных белков, связанных с миграционными процессами [103–107].

Регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой гетерогенную популяцию CD4 + Т-клеток, характеризующихся подавляющей способностью, которая может генерироваться в тимусе, называемых естественными Treg (nTreg), или адаптивными регуляторными T-клетками, индуцированными на периферии, вовлеченными в поддержании оральной толерантности (клетки Th4) и регуляторных Т-клеток 1 типа (клетки Tr1), стимулируемых IFN-α, секретируемым соседними плазматическими дендритными клетками (pDC).По данным литературы, nTregs нуждаются в сильном сигнале TCR для своего развития. Они образуются при низкой костимуляции, поэтому распознавание антигена Т-лимфоцитами без надежного второго сигнала, обеспечиваемого членами семейства CD28, приводит к толерантности [85, 108]. Дифференциация индуцированных Treg, клеток Th4 и клеток Tr1 происходит на периферии и требует высоких концентраций TGF-β и отсутствия провоспалительных цитокинов [109]. Межклеточное взаимодействие и секреция IL-10 важны для функции супрессора Treg, опосредованной фактором транскрипции Foxp3 через активацию STAT5 (рис. 6) и одновременное подавление регуляции RORγt, которое является фактором транскрипции Th27 [85, 110, 111] .

Человеческие Т-клетки можно разделить на функционально различные подмножества. Две основные категории - это наивные Т-клетки (TN), которые не подвергались воздействию антигена, и те, которые испытывают антиген (память). Наивные Т-клетки обычно характеризуются экспрессией CD45RA +, CD62L + и CCR7 +. CD45RA и CD45RO представляют собой белок с высокой и низкой молекулярной массой, полученный из варианта сплайсинга гена CD45, причем CD45RO в основном экспрессируется клетками памяти. Клетки CD45RO + редко обнаруживаются у новорожденных и постепенно увеличиваются с возрастом.Анализ рецепторов самонаведения показал, что Т-клетки гетерогенны и, в частности, наивные Т-клетки экспрессируют высокие уровни рецептора самонаведения лимфатических узлов CD62 L (L-селектин). CD4 + лимфоциты с долгоживущей памятью являются отличительной чертой адаптивной иммунной системы в ответ на патогены и опухоли [112]. Компартмент Т-клеток памяти неоднороден и был условно разделен на две подгруппы на основе экспрессии молекул самонаведения лимфатических узлов CD62 L и CCR7 [113]. Центральные Т-клетки памяти (клетки TCM) высоко экспрессируют CD45RO +, CD45RA-, CD62L + и CCR7 +, тогда как CD45RO +, CD45RA-, CD62L- CCR7- эффекторные Т-клетки памяти (TEM-клетки) считаются коммитированными клетками-предшественниками, которые подвергаются терминальной дифференцировке после ограниченное количество подразделений (рисунок 7) [114].CCR7 и CD62 L в основном коэкспрессируются на поверхности CD4 + и CD8 + Т-клеток, а клетки, экспрессирующие эти маркеры, почти равномерно экспрессируют CD27 и CD28 - но обратное неверно. CD27 и CD28 являются основными костимулирующими молекулами, необходимыми для индукции активации Т-клеток, хотя Т-клетки памяти, по-видимому, в меньшей степени зависят от CD27 и CD28 в их реактивации, чем наивные Т-клетки [115, 116]. Клетки CCR7- / CD62L-, CD28 + обнаруживаются в периферической крови здоровых людей и известны как подмножество клеток переходной памяти (TM).Клетки TM кажутся более зрелыми, чем клетки TCM, но не настолько зрелыми, как TEM-клетки [117]. Введение IL-15 увеличивает количество клеток, которые повторно экспрессируют CD45RA (названные терминальными эффекторными клетками - TEMRA). Клетки TEMRA экспрессируют маркеры старения, такие как фосфорилирование KLRG-1, CD57 и h3AX, обладают низкой функциональной и пролиферативной способностью, что указывает на их терминальную дифференцировку [118].

Рисунок 7.

Подмножества памяти CD4 и CD8 [113, 114, 155].

1.2.3.2. CD8 + субпопуляции цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL)

Подобно T CD4 + -клетки, наивные CD8 + Т-клетки дифференцируются в эффекторные Т-клетки (CD62L- CD127-) при взаимодействии TCR с антигеном и костимуляции APC , но распознавание антигена происходит посредством MHC класса I в периферических лимфатических органах.Кроме того, CD8 + Т-клетки также приобретают разные профили в соответствии с костимулирующими молекулами и цитокинами, присутствующими в окружающей среде, что способствует индукции факторов транскрипции и специфической дифференцировке в Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 или регуляторную судьбу CD8 + T, как мы наблюдаем у CD4 + Т-клеток [119].

Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), также называемые Tc1, являются наиболее хорошо охарактеризованной субпопуляцией CD8 + Т-клеток, которые отвечают за прямое уничтожение инфицированных, поврежденных и дисфункциональных клеток, включая опухолевые клетки.После дифференцировки эти клетки становятся зависимыми от IL-2 и IL-12 и обладают высокой цитотоксичностью, быстро экспрессируя высокие уровни IFN-γ, TNF-α, перфорина и гранзимов в иммунологическом синапсе после активации [120]. IL-12 способствует экспрессии T-bet и Id2, а IL-2 подавляет BCL-6 [121]. Начальная активация CD8 + Т-клеток связана с повышающей регуляцией CD44 и CD69, лектин-подобного рецептора G1 киллерных клеток (KLRG1) и субъединицы рецептора IL-2-α (CD25), хотя L-селектин ( CD62 L), субъединица рецептора IL-7-α (CD127) и CD27 уменьшены по сравнению с наивными клетками [119, 121].

В то время как большинство CD8 + Т-клеток умирают в результате апоптоза после клиренса антигена, есть редкие клетки, которые выживают как долгоживущие Т-клетки памяти. Память CD8 + Т-клетки были подразделены на две широкие подгруппы [113, 122], центральную память (CD62L + CD127 + CCR7 +) и эффекторную память (CD162L‐ CD127 + CCR7‐), которые различались по относительной экспрессии двух хоминговых молекул, CD62 L и CCR7. Эффекторные Т-клетки памяти имеют фенотип, более похожий на фенотип эффекторных клеток, характеризующийся потерей экспрессии CCR7 и промежуточным уровнем экспрессии CD62 L (фиг. 7).Эти клетки обладают быстрой эффекторной функцией, легко дифференцируясь в эффекторные Т-клетки, которые секретируют большое количество IFN-γ и обладают высокой цитотоксичностью при повторном воздействии родственного антигена. Напротив, центральные Т-клетки памяти менее дифференцированы, обладают повышенным пролиферативным потенциалом и большей способностью к самообновлению, могут продуцировать большие количества IL-2 и менее быстро приобретают эффекторные функции [120, 123, 124].

Клетки Tc2, подобно клеткам Th3, продуцируют IL-5, IL-13, но в ограниченной степени IL-4, помимо гранзимов и перфорина, и экспрессируют клон-специфичный фактор транскрипции GATA3.Этот профиль связан с распространением Th3-опосредованной аллергии и, вероятно, способствует развитию ревматоидного артрита [119, 125].

Дифференцировка CD8 + T-клеток в продуценты IL-9 (клетки Tc9), в соответствии с низкой экспрессией гранзима B, происходит в основном в кишечном эпителии за счет индукции IL-4 и TGF-β, что способствует их большей антибиотикотерапии. -Опухолевая активность. Факторы транскрипции STAT6 и IRF4 важны для продукции IL-9, а Foxp3 - для ингибирования [119, 126].

Клетки CD8 + T (Tc17), продуцирующие IL-17, дифференцируются с помощью IL-6 или IL-21 вместе с TGF-β, тогда как IL-23 стабилизирует их фенотип. Подобно клеткам Th27, они продуцируют IL-17 и IL-21, экспрессируют рецептор IL-23 и клон-специфические факторы транскрипции IRF-4, RORγt и RORα [127]. Tc17 имеет нарушенную цитотоксическую активность из-за низкого уровня продукции IFN-β, перфорина и гранзима B. Напротив, они способны повышать противоопухолевый иммунитет благодаря своим провоспалительным свойствам, которые, с другой стороны, могут способствовать аутоиммунным процессам [119, 128].

Супрессорные клетки CD8 + Treg, ограниченные неклассическими молекулами MHC класса Ib Qa-1 (мышь) или HLA-E (человек), представляют собой четко определенную субпопуляцию. Эти клетки представляют фенотип CD44 hi CD122 + Ly49 + Foxp3 + , и IL-15 важен для их активности [129]. Для подавления эти CD8 + Treg-клетки полагаются на различные механизмы, включая TGF-β, IL-10, гранзимы, перфорин и индоламин-2, 3-диоксигеназу (IDO) [129].

.

Врожденные лимфоидные клетки

Несколько лабораторий одновременно сообщили о популяции мышиных клеток, экспрессирующих NKp46 (также известный как рецептор естественной цитотоксичности или NCR), которые не напоминали нормальные NK-клетки. Эти клетки не продуцировали перфорин, гранзимы, IFN-γ или TNF. Однако они действительно производили IL-22 и экспрессировали RORγt. В совокупности эти NKp46, RORγt-положительные клетки имели много названий, включая клетки NCR22, ILC NKp46, ILC22s и клетки NKR-Lti. Чтобы упростить задачу, теперь рекомендуется называть их ILC группы 3.Дальнейшие исследования будут необходимы для выяснения подмножеств ILC3 и пластичности этих клеток (см. Клетки ILC1).


NCR + ILC3 представляют собой подкласс клеток, обычно обнаруживаемых в ткани слизистой оболочки, например в кишечном тракте, и взаимодействующих с микробиотой. Клетки LTi (индукторы лимфоидной ткани) представляют собой подмножество ILC группы 3, в первую очередь участвующих в формировании вторичных лимфоидных органов во время эмбриогенеза. Они способны вырабатывать IL-17A и IL-22 после стимуляции. Наконец, в модели мышей (Rag - / - мышей, инфицированных Helicobacter hepaticus) в другом субнаборе клеток отсутствует NCR (например,g., NKp46), но секретирует IFN-γ, IL-17A и IL-22. Названные NCR-ILC3, они оказались патологическими в модели врожденных мышей.

.

Смотрите также

MAXCACHE: 0.84MB/0.00054 sec