Блог

Метаболизм билирубина в кишечнике


- катаболизм гема - Биохимия

За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.

Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.

Синтез билирубина

В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.

Реакции распада гемоглобина и образования билирубина

Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.

Строение билирубина

Выведение билирубина

Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.

Этапы метаболизма билирубина в организме

Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.

Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.

Реакции синтеза билирубин-диглюкуронида
Строение билирубин-диглюкуронида
(прямой билирубин)

После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.

Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).

Термины "связанный", " конъюгированный", "свободный", "несвязанный" отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).

Термины "прямой"  и "непрямой" введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом  Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую, без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.

Превращение в кишечнике

В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо  окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.

Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее

  • малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
  • незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
  • однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал,
  • аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин.

Очень часто стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, называют уробилиногеном. И в клинической практике обычно не проводят различий между стеркобилиногеном и уробилиногеном мочи, их рассматривают как один пигмент – урохромы (уробилиноиды), что может создавать некоторую путаницу при оценке результатов анализа.

Билирубин | eClinpath

Билирубин считается тестом функции печени, по сути, способности гепатоцитов поглощать неконъюгированный билирубин из крови, конъюгировать его (делать его водорастворимым) и выводить билирубин с желчью, где он расщепляется в кишечнике бактериями. . Однако в действительности билирубин , а не , используется в качестве теста функциональной способности печени (для этого чаще используются желчные кислоты и аммиак), а скорее как маркер заболевания печени (с холестазом и без него). и в качестве подтверждающего доказательства гемолитической анемии.Хотя мы обычно думаем о билирубине с точки зрения его диагностической полезности (то есть для подтверждения диагноза гемолитической анемии или гепатобилиарного заболевания), билирубин на самом деле является антиоксидантом, что является его основной физиологической функцией.

Согласно реакциям Ван ден Берга (реакция с диазокрасителями) в крови есть две основные формы билирубина:

  • Неконъюгированный (непрямой): он связан с альбумином и является доминирующей формой общего билирубина в крови.Он образуется в макрофагах в результате распада гемовых групп (в частности, порфиринового кольца гема). Самым большим источником гема является гемоглобин в красных кровяных тельцах (RBC), но есть и другие источники, включая изоферменты миоглобина и цитохрома P450. Источники, не относящиеся к эритроцитам, составляют около 20% неконъюгированного билирубина. Печень поглощает и связывает билирубин (см. Физиологию ниже). Неконъюгированный билирубин имеет сильные водородные связи между своими гидрофильными группами, что делает его нерастворимым в воде.Таким образом, в плазме он связан с альбумином (что делает его водорастворимым).
  • Конъюгированный (прямой): растворяется в воде и в очень небольших количествах обнаруживается в крови, поскольку обычно выводится с желчью. Это также форма билирубина, обнаруживаемая в моче (что не является нормальным явлением для любых видов животных, кроме собак, у которых билирубинурия 1+ может быть обнаружена в концентрированной моче или USG> 1,030 [и, возможно, до 2+ в высококонцентрированная моча> 1,040] и хорька [Orcutt 2003]).

Измерение общего билирубина (прямой + непрямой) и «расщепления» билирубина (прямой и непрямой билирубин) в крови (а также определение билирубина в моче) может быть полезным для интерпретации изменений в результатах тестов. Например, усиление распада гемоглобина (например, тяжелая гемолитическая анемия) увеличит выработку неконъюгированного билирубина, который в избытке поступает в печень, и может привести к увеличению общего билирубина в крови (в основном, неконъюгированного билирубина), если печень может принимать вверх и конъюгировать билирубин превышен.Напротив, препятствие оттоку желчи приведет к увеличению конъюгированного билирубина в гепатоцитах, который затем будет возвращаться обратно в кровь (и попадать в мочу), что приводит к увеличению общего билирубина, что обычно происходит в основном из-за конъюгированного (или прямого) билирубина.

Обратите внимание, что существует третья форма билирубина, называемая дельта-билирубином (или билипротеином), который представляет собой конъюгированный билирубин, связанный с белками. Дельта-билирубин увеличивается в сыворотке крови, когда печеночная экскреция конъюгированного билирубина нарушена (холестаз), и печень сохраняет интактные механизмы конъюгации.Он имеет длительный период полураспада (аналогично белкам) и не выводится с мочой (так как связан с белками), что требует удаления посредством общего катаболизма белков. Дельта-билирубин может быть причиной стойкой билирубинемии без билирубинурии, наблюдаемой у некоторых животных с холестазом. Он действительно реагирует с диазокрасителями, подобно прямому или конъюгированному билирубину, но обычно не входит в стандартные химические результаты.

Физиология

Схема обмена билирубина

Большая часть билирубина (80%) образуется в результате разложения гемоглобина из эритроцитов, подвергающихся нормальному (удаление старых или поврежденных клеток) или аномальному разрушению (т.е. внутрисосудистый или внесосудистый гемолиз) внутри мононуклеарных фагоцитов (в основном макрофагов селезенки, печени и костного мозга). Небольшой процент (20%) происходит из-за катаболизма различных печеночных гемопротеинов (миоглобина, цитохрома P450), а также из-за перепроизводства гема из-за неэффективного эритропоэза в костном мозге.

Внутри макрофагов свободная гемовая группа (железо + порфириновое кольцо) окисляется микросомальной гемоксигеназой до биливердина, и железо высвобождается (железо затем сохраняется в виде ферритина или высвобождается в плазму, где оно связывается с транспортным белком, трансферрином. ).Затем биливердинредуктаза восстанавливает зеленый водорастворимый биливердин до неконъюгированного (нерастворимого в воде, но растворимого в жирах) билирубина. Гемоксигеназа также находится в паренхиме почек и печени, позволяя этим тканям поглощать гем и превращать его в билирубин. У птиц отсутствует биливердинредуктаза, поэтому продукты распада гема они выделяют в виде биливердина, а не билирубина.

Неконъюгированный билирубин затем выделяется в плазму, где связывается с альбумином. Поглощение неконъюгированного билирубина происходит в печени и является пассивным и опосредованным носителем.Транспортный белок в настоящее время неизвестен, но обычно считается, что он является переносчиком полипептида, переносящего органические ионы (ОАТФ). Этот белок на синусоидальной мембране гепатоцитов также переносит неконъюгированные желчные кислоты и красители, такие как бромсульфалеин (BSP), из крови в гепатоцит. Попав в митохондрии гепатоцитов, неконъюгированный билирубин транспортируется с лигандином (Y-белок или глутатион-S-трансфераза A) или другими белками (например, белок, связывающий жирные кислоты), и большая часть конъюгируется с глюкуроновой кислотой с помощью UDP-глюкуронилтрансферазы (из UGT1A1 ген).Остальная часть конъюгирована с множеством нейтральных гликозидов (глюкоза, ксилоза). У лошади большая часть билирубина конъюгирована с глюкозой. Билирубин должен быть конъюгирован, прежде чем он может быть выведен с желчью (конъюгация делает билирубин водорастворимым, потому что он разрывает водородную связь внутри молекулы, которая сохраняет ее гидрофобной и, таким образом, делает центральную метиленовую группу доступной для диазореагента для измерения. ). Глюкуронилтрансфераза UDP была идентифицирована в почках крысы и собаки, что подтверждает возможность того, что эпителиальные клетки канальцев почек собаки могут поглощать гем, превращать его в билирубин и конъюгировать с ним.Конъюгация также подавляет связывание с альбумином и другими внутриклеточными белками. Экскреция в желчевыводящие каналы является лимитирующей стадией всего пути метаболизма билирубина и происходит на канальцевой мембране клетки через специфический транспортер, белок-2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), который зависит от энергии (АТФ). . Переносу в канальцы способствует осмотическая сила, генерируемая зависящим от желчных солей и не зависящим от желчных солей потоком желчных путей (который опосредуется хлоридно-бикарбонатным обменником, который перекачивает бикарбонат в желчь).Сила для большинства транспортеров (на синусоидальной или канальцевой мембранах) создается синусоидальным насосом АТФазы Na + / K + (нагнетает натрий в клетку и калий во внеклеточную жидкость или кровь). Билирубин активно транспортируется в желчь против градиента концентрации (изображение переносчиков билирубина см. На странице холестаза).

Билирубин выводится вместе с солями желчных кислот (и натрием) в кишечник, где соли желчных кислот образуют мицеллы, способствующие всасыванию жира.Поскольку конъюгированный билирубин является гидрофильным, он не может всасываться через кишечный эпителиальный барьер. В кишечнике бактериальные и кишечные ферменты восстанавливают конъюгированный билирубин до уробилиногена. Уробилиноген повторно абсорбируется (около 10%) или расщепляется (90%) на уробилин и стеркобилин (оба выводятся с калом). Из резорбированного уробилиногена большая часть поглощается печенью (энтерогепатическая циркуляция, т. Е. Уробилиноген всасывается в воротную вену, поглощается печенью и повторно выводится с желчью - это повторное выделение с желчью не показано на изображении. выше), в то время как остальная часть минует печень и выводится с мочой (поэтому в моче обнаруживаются небольшие количества уробилиногена).Бактериальные ферменты также могут деконъюгировать билирубин, и неконъюгированный билирубин также может абсорбироваться.

Методы

Тип реакции

Конечная точка диазореакции

Процедура

Метод, используемый в Корнельском университете, основан на процедуре Джендрассика-Грофа, диазореакции конечной точки. Только водорастворимый билирубин (конъюгированный) может реагировать с ионом диазония (это связано с тем, что конформация неконъюгированного билирубина экранирует или защищает центральную метиленовую [CH 2 ] группу внутри молекулы, с которой взаимодействует диазокраситель).Таким образом, чтобы измерить общий билирубин, нерастворимый в воде неконъюгированный билирубин сначала солюбилизируется подходящим солюбилизирующим агентом (обычно спиртом). Добавление спирта разрушает водородные связи, которые защищают центральную метиленовую группу, которая затем вступает в реакцию с диазокрасителем (3,5-дохлорфенилдиазоний) вместе с конъюгированным билирубином, таким образом измеряя общий билирубин в сильно кислой среде (pH 1- 2). Интенсивность цвета образующегося красного азобилирубина прямо пропорциональна общему билирубину и может быть измерена спектрофотометрически.Конъюгированный билирубин можно измерить в той же реакции, исключив солюбилизирующий агент (поскольку он уже находится в конформации, в которой диазокраситель может реагировать - это потому, что конъюгация сама разрушает эти водородные связи). Неконъюгированный билирубин затем рассчитывается по формуле:

Неконъюгированный билирубин = Общий билирубин - конъюгированный билирубин

Обратите внимание, что другие анализаторы (например, анализаторы сухой химии) могут измерять как дельта-билирубин, так и неконъюгированный билирубин напрямую, а наш - нет.

Единицы измерения

Концентрация билирубина измеряется в мг / дл (условные единицы) и мкмоль / л (единицы СИ). Формула пересчета показана ниже:

мг / дл x 17,10 = мкмоль / л

Примеры использования

Тип образца

Сыворотка, плазма

Антикоагулянт

Гепарин (литий, натрий) или ЭДТА

Устойчивость

Образец необходимо защищать от света, так как билирубин легко окисляется.

Помехи

  • Липемия, гемолиз: С некоторыми анализаторами и реагентами гемолиз и липемия (даже легкая) вызывают ложно высокие значения общего билирубина. На процедуры, используемые химическим анализатором в Корнельском университете, минимально влияют гемолиз и липемия.
  • Индекс желтухи : Анализатор также дает оценку количества билирубина в образце (без влияния гемолиза и липемии) в качестве индекса желтухи.Этот индекс тесно коррелирует (часто с точностью до 1-2 мг / дл) со значениями общего билирубина и может использоваться для подтверждения истинного увеличения общего билирубина. Помните, что билирубин нестабилен на свету, и образцы, хранящиеся в течение нескольких дней в присутствии света, могут иметь ложно сниженные концентрации билирубина. Однако у пасущихся животных каротиноиды также вносят вклад в желтушный индекс, поэтому этот индекс может быть более плохой оценкой общей концентрации билирубина у этих видов.

Интерпретация теста

Общая интерпретация

Клиническая желтуха наблюдается, когда общий билирубин превышает 1.5 мг / дл. Обратите внимание, что желтуха и холестаз - это , а не синонимы . Иктерус просто означает достаточно высокий билирубин, который можно увидеть невооруженным глазом на слизистых оболочках, и может быть результатом холестаза или других причин гипербилирубинемии (например, гемолитической анемии). Конечно, у вас может быть гипербилирубинемия без видимой желтухи.

В некоторых учебниках по клинической патологии для характеристики изменений общего билирубина (или желтухи) используются следующие термины: пре-печеночный, печеночный и пост-печеночный.

  • «Предпеченочная» гипербилирубинемия: возникает из-за повышенного образования билирубина в результате расщепления гемовых белков (эритроцитов, главным образом, при гемолитической анемии). Здесь ожидается, что концентрация неконъюгированного билирубина превысит концентрацию конъюгированного билирубина, которая может находиться в пределах референсных интервалов. Исключением являются собаки с гемолитической анемией (в частности, иммуноопосредованной или IMHA; см. Подробнее ниже) и жеребята с неонатальным изоэритролизом, у которых холестаз развивается как часть процесса болезни.
  • «Печеночная» гипербилирубинемия : Это связано с нарушением конъюгации или поглощения билирубина гепатоцитами, но также может включать снижение экскреции в желчные каналы из-за структурных или «функциональных» дефектов, например холестаза из-за внутрипеченочного набухания. Здесь, в зависимости от дефекта, ожидается, что будет преобладать неконъюгированный билирубин, с некоторым повышением конъюгированного билирубина.
  • «Постпеченочная» или «внепеченочная» гипербилирубинемия : Это связано с проблемами, происходящими за пределами печени, которые влияют на поток желчных путей в желчном пузыре, желчном протоке или желчном сосочке в двенадцатиперстной кишке, т.е.е. холестаз. Здесь ожидается повышение уровня конъюгированного билирубина, который обычно доминирует, с меньшим увеличением неконъюгированного билирубина.

Поскольку структурное различие между печеночным и постпеченочным является несколько искусственным и на самом деле не связано с патофизиологическими отклонениями, мы интерпретируем изменения общего (а также прямого и косвенного) билирубина на основе патофизиологических процессов (например, IMHA у собак), которые являются:

  1. Повышенная выработка неконъюгированного билирубина , который поступает в гепатоциты: наиболее частой причиной является гемолитическая анемия из-за внесосудистого гемолиза.Небольшие количества билирубина также могут быть произведены при внутрисосудистом гемолизе (см. Изображение ниже), но большая часть билирубина при гемолитической анемии с внутрисосудистым компонентом возникает из-за одновременно происходящего внесосудистого гемолиза (это связано с большей частью свободного гемоглобина, который высвобождается в плазму при внутрисосудистом гемолизе, в конечном итоге теряется с мочой по сравнению с превращением в билирубин в макрофагах). Обычно непрямой билирубин преобладает (без билирубинурии) при гемолитической анемии, особенно когда концентрация билирубина <3-5 мг / дл, однако у некоторых собак, как правило, с тяжелым гемолизом (например.грамм. иммуноопосредованная гемолитическая анемия) и более высокие концентрации билирубина, холестаз может развиваться и преобладать, что приводит к более высокому уровню прямого билирубина в крови по сравнению с непрямым и сопутствующей билирубинурии. Причина, по которой холестаз возникает преимущественно у собак с гемолитической анемией (но также и у жеребят с изоэритролизом новорожденных), неизвестна. Преобладающие гипотезы заключаются в том, что это происходит из-за сочетания гипоксического повреждения гепатоцитов с истощением АТФ, снижающим выведение конъюгированного билирубина транспортерами на канальцевой стороне гепатоцита, в сочетании с повышенной продукцией (представьте себе воронку с неконъюгированным билирубином, выходящим в широкий открытый конец). воронки и очень тонкая воронка на конце, через которую уходит конъюгированный билирубин и которая со временем сужается).
  2. Дефектный захват неконъюгированного билирубина из крови гепатоцитами : заболевание печени или изменения в синусоидальных (кровеносных) транспортерах печени, поглощающих неконъюгированный билирубин из крови (например, цитокины подавляют регуляцию как транспортера ОАТФ, так и Na / K-АТФазы). энергия для насоса). Это может привести к увеличению непрямого (и общего) билирубина в крови (но не к билирубинурии).
  3. Дефектная конъюгация неконъюгированного билирубина внутри и внутри гепатоцита: обычно из-за заболевания печени, но также может быть из-за снижения доступности конъюгированных соединений.Как и снижение поглощения, это может увеличить общий билирубин, который в большинстве случаев будет неконъюгированным. Пониженное поглощение и пониженная конъюгация являются постулируемыми механизмами гипербилирубинемии натощак у лошадей (см. Ниже). Фермент глюкуронилтрансфераза неэффективен при рождении, что может объяснить более высокие концентрации билирубина, наблюдаемые у новорожденных жеребят в первые несколько дней жизни (в сочетании с гемолизом эритроцитов плода) - так называемая «незрелость печени».
  4. Холестаз или нарушение выведения желчи: Это определяется как снижение или прекращение оттока желчи и может быть связано с физическими или структурными препятствиями оттока желчи (структурный холестаз), измененной функцией транспортеров («функциональный) холестаз или наследственными дефектами в желчи». транспортеры.Холестаз приводит к билирубинемии с повышением уровня прямого билирубина и билирубинурии (избыток конъюгированного билирубина в крови выводится с мочой, поскольку он растворим в воде). Непрямой билирубин также обычно увеличивается при холестазе из-за токсического воздействия накопленных солей желчных кислот на гепатоциты или вызванного холестазом снижения печеночных транспортеров, которые поглощают неконъюгированный билирубин из крови. Конъюгированный билирубин может также конкурировать с неконъюгированным билирубином за захват гепатоцитами.Дополнительные сведения об этих переносчиках см. На странице холестаза.

Расщепление билирубина

Корнельский университет - одна из немногих лабораторий, которая предоставляет результаты для неконъюгированного (непрямого) и конъюгированного (прямого) билирубина на наших панелях по химии малых и крупных животных. Некоторые клиницисты и патологоанатомы не находят расщепление билирубина полезным, потому что результаты не всегда совпадают с точностью, как можно было бы предсказать по схеме классификации «догеченочный», «печеночный» и «постпеченочный».Это связано с тем, что при любом заболевании более чем один из 5 вышеупомянутых патофизиологических процессов может происходить в любой момент времени или развиваться с течением времени. Например, в случае первых трех патофизиологических процессов неконъюгированный (непрямой) билирубин часто превышает конъюгированный (прямой) билирубин. Однако при гемолитической анемии, особенно у собак, холестаз действительно имеет место и может доминировать над биохимическими показателями печени (более конъюгированный, чем неконъюгированный билирубин). При холестазе конъюгированный билирубин обычно превышает неконъюгированный билирубин (за исключением лошадиных - см. Ниже).Однако при снижении оттока желчи желчные кислоты накапливаются и повреждают печень, что приводит к повышению концентрации неконъюгированного билирубина, который может преобладать у некоторых животных. Таким образом, у любого животного можно увидеть различные комбинации повышения непрямого и прямого билирубина. Мы действительно считаем, что расщепление билирубина в некоторой степени полезно (поэтому оно все еще включено в наши биохимические панели) , если оно интерпретируется в контексте пациента и остальных результатов клинических патологических и других диагностических тестов .

Суть в том, что если уровень неконъюгированного билирубина выше, чем конъюгированного билирубина, может работать любой из 4 вышеуказанных механизмов, но холестаз вряд ли будет доминировать (кроме, возможно, у лошади), даже если он может иметь место. Скорее, преобладающим процессом является усиление продуцирования, неполное поглощение и / или конъюгация. Результаты не являются специфичными для какого-либо заболевания, но сначала следует подумать о следующих условиях (а затем найти доказательства, подтверждающие их существование): голодание или анорексия (для лошади или жвачного животного), гемолитическая анемия (если есть признаки анемии) и печень. болезнь.С другой стороны, если конъюгированный билирубин выше, чем неконъюгированный билирубин, холестаз является доминирующим патологическим процессом (поскольку печень может поглощать и конъюгировать неконъюгированный билирубин), и животное следует обследовать на предмет причин холестаза (внутрипеченочного и внепеченочного, структурного и «Функциональный», а не только внепеченочный). Повышение уровня конъюгированного билирубина неспецифично в отношении причины, поскольку это может происходить вторично по отношению к гемолизу (в частности, у собак с иммуноопосредованной гемолитической анемией и жеребятам с изоэритролизом новорожденных), паренхиматозному заболеванию печени, которое препятствует выделению желчи, влияя на переносчики желчи или физическое препятствие оттоку желчи, сепсис (воспалительные цитокины нарушают экскрецию желчи, подавляя переносчики желчи и повышая уровень оксида азота, вторичный по отношению к воспалительным цитокинам, подавляет секрецию желчи желчными протоками) и физические препятствия оттоку желчи в желчевыводящей системе (например,грамм. желчнокаменная болезнь) или слишком густая желчь, которая плохо отводится (выделение желчи, например, у кошек с обезвоживанием). При обструкции внепеченочных желчных протоков или разрыве желчных протоков уровни конъюгированного билирубина обычно выше, чем неконъюгированного или непрямого билирубина, и вызывают заметное повышение общего билирубина у собак и кошек (20-30 мг / дл). Лошадь является исключением, где прямой билирубин обычно является второстепенным компонентом билирубинемии (редко, если вообще превышает 50% от общего билирубина) при холестазе.

Билирубин в моче

Помните, что повышенный уровень конъюгированного билирубина в крови вызывает билирубинурию (поскольку конъюгированный билирубин водорастворим), что обычно предшествует билирубинемии. У всех видов животных, кроме собак и хорьков, билирубинурия обычно является диагностическим признаком холестаза, поскольку в моче присутствует только конъюгированный билирубин.

Билирубин у голодных лошадей

Повышенная концентрация билирубина общего и его компонентов

  • Физиологический
    • Голодание: У лошадей голодание вызывает гипербилирубинемию из-за неконъюгированного билирубина.Точный механизм этого неизвестен, но считается, что это связано либо со снижением поглощения билирубина (из-за конкуренции за поглощение со свободными жирными кислотами) (Naylor et al, 1980), изменениями конъюгирования ферментов при голодании, либо с нарушением конъюгации билирубина. (Engelking 1993). Предполагается, что последнее происходит из-за низкого уровня глюкозы в гепатоцитах (у лошадей большая часть неконъюгированного билирубина конъюгирована с глюкозой), однако после внутривенного, интрадуоденального или внутрижелудочного введения глюкозы голодным лошадям концентрация общего билирубина снижалась только на 7% после внутривенного введения. дозирования в одном исследовании (Gronwall and Engelking 1982).Повышение уровня билирубина заметно в течение 12 часов после голодания и может достигать уровней 10-12 мг / дл в течение 2-4 дней после анорексии с клинической желтухой. Это происходит при отсутствии значительного заболевания печени. Обратите внимание, что у лошадей референсные интервалы для билирубина выше, чем у ослов. Незначительное повышение уровня общего билирубина (в основном неконъюгированного) наблюдается у коров, которые болеют и / или страдают анорексией. Общий билирубин у этих коров обычно не превышает 4 мг / дл. Точный механизм неизвестен.
    • Неонатальный: Молодые животные, особенно жеребята, часто страдают желтухой (в основном из-за неконъюгированного билирубина). Это связано с многофакторными причинами, включая гемолиз эритроцитов плода, снижение поглощения билирубина печенью, незрелость механизмов конъюгации в печени и плохое связывание с альбумином.
  • Билирубин при гемолитической анемии

    Патофизиологический

    • Гемолиз: Разрушение эритроцитов посредством внесосудистого или внутрисосудистого гемолиза увеличивает продукцию неконъюгированного билирубина из-за усиленного метаболизма гемоглобина мононуклеарными фагоцитами.Здоровая печень может справиться со значительным гемолизом, не допуская увеличения общего билирубина, поэтому гипербилирубинемия обычно возникает из-за тяжелого быстрого гемолиза. В этих случаях билирубин в основном представляет собой неконъюгированный билирубин, а общий билирубин обычно составляет <3-5 мг / дл. В некоторых случаях гемолитической анемии (возможно, при более длительном гемолизе) возникает холестаз, который доминирует над биохимическими результатами. Это может быть вторичным по отношению к гипоксии печени / дисфункции, которая мешает выведению билирубина в желчные протоки (помните, что это лимитирующая стадия метаболизма билирубина и зависит от АТФ).Это происходит преимущественно у мелких животных с иммуноопосредованной гемолитической анемией и у некоторых жеребят с неонатальным изоэритролизом (NI, до 40-60% общего билирубина может быть конъюгировано у жеребят с NI) (Boyle et al 2005). Высокие концентрации билирубина у жеребят с NI связаны с развитием ядерной желтухи (билирубин нейротоксичен) и смертью (Polkes et al 2008). Следовательно, животные с гемолитической анемией и билирубинемией> 5 мг / дл часто имеют холестатический компонент желтухи, т.е.е. наблюдается существенное увеличение как конъюгированного (который может доминировать), так и неконъюгированного билирубина, а также билирубинии. Это отражает как холестаз, так и повышенную продукцию неконъюгированного билирубина в результате распада гема. Обратите внимание, что желтуха у крупного рогатого скота в основном возникает из-за гемолиза (и обычно неконъюгирована) и редко из-за заболевания печени или пост-печеночной обструкции желчных протоков.
    • Заболевание печени: Заболевание печени может вызывать повышение как неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина.Повышение уровня билирубина у собак часто происходит после повышения уровня «холестатических» ферментов (GGT, ALP) из-за низкого почечного порога для билирубина. При остром развитии желтухи активность ALP и GGT может быть нормальной, потому что для индукции требуется время. У крупных животных с заболеванием печени повышение уровня билирубина обычно происходит из-за неконъюгированного билирубина. Только крупный рогатый скот с очень тяжелым заболеванием печени будет иметь повышенный билирубин (обычно неконъюгированный). Обратите внимание, что заболевание печени не означает, что у животного печеночная недостаточность.Хотя повышение уровня билирубина (вероятно, смеси конъюгированного и неконъюгированного) наблюдается у собак с печеночной недостаточностью (Toulza et al 2006) (вероятно, из-за сочетания причин, таких как воспалительные цитокин-опосредованные изменения переносчиков, токсичность из-за накопленных желчных кислот , изменения внутрипеченочного кровотока из-за фиброза, набухание гепатоцитов, приводящее к холестазу), высокий билирубин неспецифичен для отказа и может наблюдаться при различных заболеваниях, не связанных с печеночной недостаточностью, например.грамм. липидоз печени у кошек, токсическое поражение и т. д. Также обратите внимание, что низкий уровень альбумина (наблюдаемый при синтетической недостаточности или различных других состояниях, таких как энтеропатия с потерей белка), приводящий к снижению транспорта неконъюгированного билирубина в печень , не является причиной высокого уровня неконъюгированного билирубина у животных. Альбумина (г / дл) намного больше, чем неконъюгированного билирубина (мг / дл), поэтому низкий уровень альбумина не влияет на поглощение или выведение билирубина печенью.
    • Холестаз: Это определяется как снижение или прекращение оттока желчи и может быть вызвано физическим препятствием оттока желчи или функциональными или наследственными дефектами транспортеров, доставляющих соли желчи (насос для отвода желчных солей, BSEP) или билирубин (MRP2) в желчную систему.Нарушение оттока желчи может быть внутрипеченочным (например, набухание гепатоцитов из-за липидоза печени у кошек) или внепеченочным (например, закупорка желчных протоков из-за неоплазии поджелудочной железы, холелитиаза, Fasciola hepatica у крупного рогатого скота). Изменения в характере желчи (например, густая желчь у кошек с обезвоживанием) также могут привести к снижению оттока желчи. Функциональные нарушения в транспортерах солей желчных кислот или билирубина возникают вторично по отношению к воспалительным цитокинам (например, эндотоксемии) и лекарствам. Изменения в функции транспортера также происходят при физических препятствиях оттока желчи (т.е.е. Повышенная регуляция MRP3 на синусоидальной мембране, которая выталкивает билирубин и желчные соли из гепатоцита и обратно в кровь, и подавление синусоидальных насосов, которые перемещают билирубин и желчные соли в гепатоцит из крови (Ntcp и OATP).
      • Холестаз приводит к билирубинемии с повышением прямого билирубина и билирубинурии (избыток конъюгированного билирубина в крови выводится с мочой, поскольку он растворим в воде, а билирубинурия предшествует билирубинемии).
      • Непрямой билирубин также обычно повышается при холестазе из-за токсического воздействия накопленных солей желчных кислот на гепатоциты или вызванного холестазом снижения печеночных транспортеров, которые поглощают неконъюгированный билирубин из крови.
      • Холестаз часто (но не всегда) приводит к более высокому уровню конъюгированного, чем неконъюгированного билирубина, особенно при физическом препятствии оттоку желчи (например, холелитиаз, мукоцеле желчных путей). Исключением является лошадь, у которой неконъюгированная билирубинемия все еще преобладает при холестатических состояниях, т.е.е. прямой билирубин редко превышает 50% от общего билирубина у лошадей с холестазом.
      • Для получения дополнительной информации об ожидаемых лабораторных исследованиях холестаза см. Страницу о холестазе.
    • Inherited: Унаследованные дефекты печеночного поглощения, конъюгации и экскреции билирубина встречаются у обезьян, овец, тамаринов и крыс. Овцы Саутдауна демонстрируют дефектный клиренс желчных кислот, билирубина и BSP, поддерживая дефект носителя при поглощении билирубина, однако у них также повышен уровень конъюгированного билирубина, что указывает на сопутствующие дефекты канальцевого транспорта (Engelking and Gronwall 1979).Синдром у этих овец похож на синдром Гилберта у людей. Овцы Корридейла и тамарины Золотого льва имеют синдром Дубина-Джонсона (Engelking and Gronwall, 1979) и тамарины Золотого льва (Schulman et al, 1993), что связано с нарушением транспорта конъюгированного билирубина в желчь, что приводит к гипербилирубинемии натощак, в основном конъюгированной.
.

Гипербилирубинемия у доношенных и недоношенных детей

Для тебя Новости и перспективы Наркотики и болезни CME и образование Академия видео Взаимодействие с другими людьми Специальность: Мультиспециальность Аллергия и иммунология Анестезиология Бизнес медицины Кардиология Критический уход Дерматология Диабет и эндокринология Неотложная медицинская помощь Семейная медицина Гастроэнтерология Общая хирургия Гематология - Онкология ВИЧ / СПИД Госпитальная медицина Инфекционные заболевания Медицина внутренних органов Мультиспециальность Нефрология Неврология Акушерство / гинекология и женское здоровье Онкология Офтальмология Ортопедия Патология и лабораторная медицина Педиатрия Пластическая хирургия Психиатрия Здравоохранение Легочная медицина Радиология Ревматология Трансплантация Урология Студенты-медики Медсестры Фармацевтов Жители Сегодня на Medscape Издание: АНГЛИЙСКИЙ DEUTSCH ESPAÑOL FRANAIS ПОРТУГАЛИЯ Авторизоваться .

1,5. Метаболизм билирубина - Медицина MBCHB 2014 19 с Элиотом в Университете Глазго

Продолжить с Google

Чтобы войти в систему с помощью Google, включите всплывающие окна

Продолжить с Facebook

Чтобы войти в систему с помощью Google, включите всплывающие окна

или

Нет учетной записи? Зарегистрироваться

Продолжить с Google

Чтобы зарегистрироваться в Google, включите всплывающие окна

Продолжить с Facebook

Чтобы зарегистрироваться в Google, включите всплывающие окна

или

Зарегистрируйтесь по электронной почте

Зарегистрируйтесь через Google или Facebook

или

Имя

Электронная почта

Пароль

День рождения

?

Для регистрации вам должно быть не менее 13 лет.Другие люди не увидят твой день рождения.

МесяцЯнварьФевральМартАпрельМайИюньИюльАвгустСентябрьОктябрьНоябрьДекабрь

День12345678910111213141516171819202122232425262728293031

Год

зарегистрироваться .

PPT - Метаболические характеристики билирубина у новорожденных Презентация в PowerPoint

  • Метаболические характеристики билирубина у новорожденных У цзиньлинь Департамент педиатрии Западно-Китайская больница второго университета Сычуаньский университет

  • 000

    Введение неонатальной желтухи
    • Желтуха довольно часто встречается в неонатальном периоде [1] 60% доношенных детей и 80% недоношенных детей [2] Видимая желтуха со стороны склеры, слизистой оболочки и кожи

  • дыхательная недостаточность билирубиновая энцефалопатия смерть новорожденных Возникновение желтухи новорожденных • Может вызывать серьезные последствия [1] Актуальная фаза

  • церебральный паралич эпилепсия умственная отсталость слуховые и зрительные дисфункции [2] неврологические последствия на всю жизнь - ядерная желтуха

  • Метаболические характеристики рубин у новорожденных Почему желтуха так распространена в неонатальном периоде ???

  • шунтирующий билирубин Y&Z белок UDPGT Альбумин β-глюкуронидаза Энтерогепатическая циркуляция Нормальный метаболизм билирубина

  • Каковы отличительные метаболические характеристики билирубина у наших новорожденных?

  • Неонатальный метаболизм билирубина 1.Повышенная продукция билирубина у новорожденных 2. Недостаточное связывание между билирубином и альбумином 3. Недостаточная конъюгация билирубина в гепатоците 4. Повышенная энтерогепатическая циркуляция билирубина 5. Прочие

  • 1. Повышенная продукция билирубина (1) Повышенное парциальное давление кислорода PO2 билирубин PO2 RBC RBC

  • 1. Повышенное производство билирубина (2) Кратковременная выживаемость неонатальных эритроцитов Недоношенные: ﹤ 70 дней Срок: 80 дней [1] Продолжительность жизни RBC Взрослый: 120 дней [2] Скорость оборота новорожденных гемоглобин: в 2 раза быстрее, чем у взрослых

  • гем шунт билирубина костного мозга предшественник 1.Повышенная продукция билирубина (3) Избыточная продукция шунтирующего билирубина

  • Неонатальный метаболизм билирубина 1. Повышенная продукция билирубина у новорожденных 2. Недостаточное связывание между билирубином и альбумином 3. Недостаточное связывание билирубина с энтероцитозом 4. Повышенная конъюгация билирубина в гепатоцитарной системе 5. Прочее

  • GA Комплекс альбумин-билирубин-альбумин • низкое содержание сывороточного альбумина • разная степень ацидоза при родовой аффинности BAABBBBBBABBBAABABB сыворотка 2.Недостаточное связывание между билирубином и альбумином

  • Неонатальный метаболизм билирубина 1. Повышенное производство билирубина у новорожденных 2. Недостаточное связывание между билирубином и альбумином 3. Недостаточное связывание билирубина в гепатоцитах 5. Повышенная циркуляция другого билирубина 9000 9000 Энтерогепатическая циркуляция 9000

  • Белок-носитель Y быстро увеличивается через 5–10 дней после конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой • UDPGT достигает значений у взрослых через 1 неделю после рождения 3.Недостаточная конъюгация билирубина в гепатоцитах

  • Неонатальный метаболизм билирубина 1. Повышенная продукция билирубина у новорожденных 2. Недостаточное связывание билирубина с альбумином 3. Недостаточное связывание билирубина в гепатоцитах 7000 Другое билирубин 9000 4. Повышенное кровообращение 9000 билирубина

  • 4. Повышенная энтерогепатическая циркуляция билирубина • кишечная флора развита не полностью • большое количество β-глюкуронидазы • замедленное выведение мекония

  • Неонатальный метаболизм билирубина 1.Повышенная продукция билирубина у новорожденных 2. Недостаточное связывание между билирубином и альбумином 3. Недостаточная конъюгация билирубина в гепатоците 4. Повышенная энтерогепатическая циркуляция билирубина 5. Другое

  • голод 5. Другие цефалооргематома ацидогематома

    внутричерепная гипергематома…
  • [2] Патогенез: избыточное производство билирубина незрелая функция печени Резюме [1] Желтуха гораздо чаще встречается у новорожденных

  • Спасибо

  • .

    Смотрите также

    MAXCACHE: 0.84MB/0.00054 sec