Блог

Повреждение слизистой оболочки кишечника человека вызывает


Желудочно-кишечные заболевания: симптомы болезней ЖКТ

В пищеварении участвует более двух десятков органов, которые размельчают пищу, усваивают питательные вещества и выводят из организма лишнее[1]. Это система «полного цикла» — от поглощения пищевых продуктов и их переработки до удаления непереваренных остатков. Крайне важно, чтобы каждый ее элемент работал четко и не давал сбоев.

Как устроен желудочно-кишечный тракт человека

Процесс пищеварения чем-то напоминает спуск с горки в аквапарке. Начало пути — ротовая полость, где еда пережевывается, измельчается, перемешивается со слюной и превращается в мягкий пищевой комок[2].

Это интересно

Слизистая оболочка ротовой полости имеет рецепторы, помогающие распознавать вкус, температуру и консистенцию пищи. Эти датчики передают сигналы в мозг, который включает в работу слюнные, фундальные и поджелудочную железы.

Далее следует глотка — воронкообразный канал, в котором пересекаются пищеварительный и дыхательный пути.

Путешествие еды продолжается в пищеводе — мышечной трубке цилиндрической формы длиной 22–30 см. Для переваривания и всасывания пищи требуется определенное время. В связи с этим на всем протяжении пищеварительного тракта имеются специальные замыкающие аппараты, способные «закрывать» тот или иной отдел пищеварительного канала. К таким аппаратам относятся сфинктеры и клапаны: пищеводно-желудочный сфинктер, сфинктер привратника, илеоцекальный клапан, сфинктеры ободочной кишки, заднепроходные сфинктеры и другие[3].

Желудок — мешкообразный мышечный орган, соединяющий пищевод с двенадцатиперстной кишкой (ДПК). Он похож на котел, в котором пища накапливается, перемешивается до пастообразной массы и переваривается под действием желудочного сока. Сок желудка состоит из ферментов и соляной кислоты, в силу чего имеет выраженную кислотность (около 1,5–2,0 pH). Желудочный сок расщепляет белки и другие химические соединения, после чего они транспортируются в тонкий кишечник для окончательного переваривания и усвоения. Желудок выполняет, кроме того, защитную функцию, так как желудочный сок обладает бактерицидным действием[4].

Длина тонкой кишки, состоящей из двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишки и занимающей большую часть брюшной полости, составляет около 4,5 м. Тонкий кишечник содержит железы, вырабатывающие кишечный сок для основного переваривания пищи и всасывания питательных веществ в кровь[5].

Толстая кишка — нижняя часть кишечника, в которой происходит всасывание воды, электролитов, клетчатки и оформление непригодных пищевых остатков в кал. Толстая кишка имеет длину 1,5 м и подразделяется на слепую, ободочную и прямую кишку. Прямая кишка — конечный отдел пищеварительного тракта — заканчивается отверстием (анусом). Служит для накопления кала и опорожнения кишечника. Здесь заканчивается «небывалое путешествие» — переработанные остатки пищи покидают организм[6].

В пищеварении также участвуют поджелудочная железа, почки, надпочечники, желчный пузырь и печень.

Поджелудочная железа располагается в тесном соседстве с желудком и двенадцатиперстной кишкой. Она выделяет панкреатический сок, способствующий полноценному перевариванию пищи и протеканию обменных процессов.

Печень принимает участие в обмене липидов, витаминов, белков и углеводов, синтезирует белки крови: глобулины, альбумины и фибриноген. Орган участвует в иммунологических реакциях.

Функции желчного пузыря — хранить и подавать по мере необходимости концентрированную желчь, которая постоянно вырабатывается клетками печени. Желчь принимает непосредственное участие в пищеварении человека и выступает своеобразным антибактериальным средством.

Стоит упомянуть и о роли в пищеварении почек и надпочечников, относящихся к системе мочевыделения. Они обрабатывают воду, поступившую из толстой кишки, фильтруя ее на пригодную для нужд организма и на мочу, содержащую ненужные примеси и подлежащую выведению.

На каждом из этапов прохождения еды по желудочно-кишечному тракту возможны сбои, приводящие к неполному усвоению пищи, проблемам с выведением отработанного материала и грозящие развитием патологий ЖКТ.

Среди причин проблем с пищеварительной системой лидирует неправильное питание, имеющее различные формы. Это переедание и употребление тяжелой пищи, недоедание и голодание, нерегулярность в приемах пищи, перекусы на скорую руку, скудность и несбалансированность рациона. На ЖКТ отрицательно влияют плохо очищенная вода, вредные пищевые добавки.

Другие факторы: плохая экология, стрессы, вредные условия труда, пагубные привычки, врожденная предрасположенность, аутоиммунные заболевания и сбои в эндокринной системе, побочное воздействие лекарств (антибиотиков, противовоспалительных, обезболивающих, гормональных препаратов), нарушение санитарных норм при приготовлении и употреблении пищи, способное вызвать инфекционные заболевания и заражение паразитами.

Сбои в пищеварительной системе негативно влияют на весь организм, снижают иммунитет, нарушают обмен веществ, приводят к ухудшению внешнего вида кожи, ломкости волос и ногтей. Они чреваты онемением конечностей, болями в мышцах и костях, нарушением сна[7].

Возможные осложнения для сердечно-сосудистой системы: гипертония, аритмия, стенокардия, риск инсульта и инфаркта. На фоне заболеваний ЖКТ могут развиться анулярный стоматит, глоссит, кровоточивость десен, экзема, нейродермит. При запущенных формах болезней ЖКТ возможно поражение гипофиза, надпочечников, половых желез, щитовидной железы.

Болезни ЖКТ: о чем говорит статистика

Заболевания желудочно-кишечного тракта относятся к числу наиболее часто встречающейся патологии в мире. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, к середине XXI века заболевания органов пищеварения будут занимать одно из ведущих мест. Это во многом обусловлено образом жизни современного человека (стрессы, нерациональное питание, гиподинамия, вредные привычки), загрязнением окружающей среды, увеличением в рационе доли некачественных и генно-модифицированных продуктов питания[8].

Медицинская статистика

По состоянию на 1 января 2018 года можно утверждать, что в структуре смертности населения РФ болезни органов пищеварения находятся на пятом месте — 5,1% (63 случая на 100 000 человек). Первое место занимают болезни системы кровообращения — 47,3%, на втором новообразования — 16,1%, на третьем месте внешние причины — 8,4%, далее следуют болезни нервной системы — 5,6%. В целом за период 2016–2017 годов наблюдается снижение смертности от болезней органов пищеварения на 5,5% — c 67 до 63 человек на 100 000 человек населения[9].

Мужчины чаще становятся жертвами болезней ЖКТ: за 2017 год зафиксировано 50 538 смертей мужчин от причин, связанных с болезнями пищеварения, в то время как для женского населения этот показатель составил 42 451[10].

Среди смертоносных гастроэнтерологических заболеваний 47,9% занимают болезни печени. Мужчин погибает больше, чем женщин (соотношение составляет 15:11). Болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы находятся на втором месте — это 15,3%. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, несмотря на широкую распространенность, приводит к гибели 11,5% пациентов от общего числа умерших в гастроэнтеральной группе. От аппендицита умирают в 0,3% случаев[11].

Бактерия Helicobacter pylori, этиопатогенетический агент ряда «желудочных» и «внежелудочных» заболеваний, включая рак желудка, присутствует более чем у 28–84% населения планеты (цифра значительно колеблется в зависимости от методов тестирования населения)[12]. Из инфицированных лиц 50% страдают хроническим гастритом, 10–15% — язвенной болезнью, примерно 1% — карциномой или МАLT-лимфомой желудка[13].

В России, согласно данным из различных регионов, присутствие Helicobacter pylori в желудке отмечается у 65–92% взрослых пациентов[14].

Последствие гастрита — язва желудка обнаруживается у каждого 15-го жителя Земли.

В целом различные болезни органов пищеварения зарегистрированы у 11,5% россиян различного возраста (в среднем это 11 518 человек на 100 000). Среди «лидеров» заболеваемости за 2017–2018 годы (из расчета на 100 000 человек населения) можно отметить следующие заболевания[15]:

  • Гастрит и дуоденит, которые диагностированы у 2806 человек, что составляет 2,8% от общего числа жителей РФ.
  • Болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей — 1643 человека, или 1,64%.
  • Болезни поджелудочной железы — 949 человек, или 1%.
  • Язва желудка и двенадцатиперстной кишки диагностирована у 835 человек, или 0,84%.
  • Болезни печени — у 361 человека, что составляет 0,4% (из них у 82 человек диагностирован фиброз и/или цирроз печени — 0,082%).
  • Неинфекционный энтерит и колит — 274 человека, что составляет 0,3%.

Симптомы наиболее распространенных заболеваний ЖКТ

Типичные признаки патологий ЖКТ: изжога (жжение от заброса содержимого желудка в пищевод), метеоризм и стеноз кишечника (вздутие, вызванное скоплением газов в кишечнике), отрыжка (выход газов из желудка или пищевода), тошнота и рвота, проблемы со стулом (запор или диарея), неприятный запах изо рта, появление налета на языке.

Реже встречаются: дисфагия (нарушение глотания, сопровождающееся болью и чувством остановки пищевого комка), примеси в кале (кровь, слизь, остатки непереваренной пищи), отек языка, горечь во рту, кожный зуд и другие аллергические реакции. Заболевания единого патогенеза имеют как общие, так и специфические признаки.

Заболевания желудка

Боли в подложечной (эпигастральной) области и диспептический синдром (отрыжка кислым, изжога, рвота и тошнота) могут указывать на ряд заболеваний желудка, пищевода и ДПК.

При язвенной болезни, представляющей собой рану стенки ДПК или желудка, присутствуют резкие периодические боли в левом подреберье, которые могут отдаваться в левую половину грудной клетки и в левую лопатку, а также в грудной и/или в поясничный отдел позвоночника. В зависимости от локализации язвы, боли могут наступать либо сразу после еды, либо в промежутке от получаса до трех часов. «Голодные» и «ночные» боли появляются через шесть–семь часов после еды и исчезают после приема пищи. Типичны сезонные — возникающие весной и осенью — обострения болезни. При обострении наблюдаются отрыжка кислым, тошнота, запоры. Язвенное кровотечение проявляется рвотой типа «кофейная гуща» и/или черным (цвета дегтя) стулом. При этом могут возникать слабость, потеря сознания, тахикардия, снижение давления[16].

Сходным образом проявляются гастродуоденальные расстройства: воспалительные процессы желудка (хронический геликобактерный гастрит) и двенадцатиперстной кишки (дуоденит). Заболевания в некоторых случаях протекают бессимптомно, но чаще сопровождаются симптомами функциональной диспепсии. Это острые, ноющие или тянущие боли в верхней части живота, которые не локализуются в других отделах живота и не уменьшаются после дефекации. Также возникает жжение и чувство переполнения в подложечной области после еды, раннее насыщение и тяжесть в животе даже при малом потреблении пищи. Эти синдромы могут сочетаться и сопровождаться тошнотой[17].

Важно!

К сожалению, эти диагностические критерии не являются специфичными для функциональной диспепсии (соответственно, и для гастрита) и могут встречаться при многих других заболеваниях. Поэтому диагноз «функциональная диспепсия» ставится только после тщательного обследования больного с целью исключения более серьезных заболеваний[18].

Грыжа пищевода, последствием которой является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), проявляется изжогой — это наиболее характерный симптом, наблюдающийся у 83% больных. Выраженность изжоги увеличивается при погрешностях в диете, приеме алкоголя и газированных напитков, физическом напряжении, наклонах и в горизонтальном положении. Другой симптом — отрыжка, которая усиливается после еды и приема газированных напитков, при физических нагрузках. Также отдается болями в эпигастральной области при смене позы и после приема пищи. Возможно появление болей в спине и опоясывающей боли. У 20% пациентов (преимущественно старше 60 лет) отмечаются боли в области сердца на фоне сопутствующих кардиологических заболеваний. Они локализуются в груди и по ходу пищевода и могут создавать впечатление коронарных болей. Присутствуют и внепищеводные проявления ГЭРБ, которые включают бронхолегочный, оториноларингологический и стоматологический синдромы, — хронический кашель, связанный с рефлюксом, хронический ларингит, бронхиальная астма и эрозии эмали зубов[19].

Кишечник часто страдает и от воспалительных процессов, инфекционных поражений. Это воспаления толстого и тонкого кишечника — энтерит (синдром мальабсорбции) и колит. Чаще всего эти заболевания сочетаются — гастроэнтерит, энтероколит или гастроэнтероколит. Обычно, если на первый план выходит картина острого колита или энтероколита, диагностируется дизентерия. Когда преобладает гастроэнтерит, то заболевание диагностируется как пищевая токсикоинфекция.

Острый энтерит сначала проявляется расстройством стула (до 15 раз в сутки), тошнотой, рвотой, болями в околопупочной области. Затем присоединяется общая симптоматика: повышение температуры, слабость, потливость, головная боль. Хронический энтерит развивается в течение длительного времени, нередко на фоне сопутствующего гастрита. Отмечаются вздутие живота, холодный пот, дрожание конечностей, тахикардия, а также громкое урчание в животе, шум плеска и болезненность при пальпации. Во время дефекации и сразу после нее пациент испытывает резкую слабость, головокружение, тошноту, падение давления. Симптомы острого колита — сильная схваткообразная боль в животе, частый жидкий стул с примесью слизи и/или крови, болезненные позывы на дефекацию, общее недомогание, слабость, нередко повышение температуры[20].

Признаки парапроктита (свища заднего прохода), или абсцесса (гнойного воспаления) прямой кишки, — это наличие наружного гнойника или свищевого отверстия вблизи ануса, сильные боли в области прямой кишки или промежности. На фоне увеличения гнойника в размерах появляются серозные, сукровичные, гнойные выделения, боли усиливаются, позывы на дефекацию становятся мучительными, повышается температура, возможен озноб[21].

Дисбактериоз (дисбиоз) может иметь как латентную (компенсированную) форму, протекающую без выраженных клинических проявлений, так и клиническую, которая проявляется диареей, вздутием живота, схваткообразными болями, диспепсическими расстройствами и аллергическими реакциями (зуд и высыпания на коже)[22].

Геморрою (варикозному расширению вен прямой кишки) свойственны ярко выраженные симптомы. Это ощущение дискомфорта и влажности в области заднего прохода, кровотечение или мазание кровью после акта дефекации; наличие увеличенных наружных геморроидальных узлов и/или их выпадение через анальное отверстие (как правило, связанное с нарушением стула, диеты, у женщин — с беременностью и родами). Присутствует болезненность при опорожнении кишечника, которая продолжающаяся еще некоторое время (при ходьбе, в сидячем и лежачем положении)[23].

Симптоматика аппендицита определяется возрастом пациента, областью расположения аппендикса в брюшной полости и наличием осложнений.

Важно!

Рекомендуется рассматривать как подозрение на острый аппендицит любое настойчивое проявление боли в правом нижнем квадранте живота[24].

Иногда боль «отдает» в пупочную область, в некоторых случаях — в тазобедренный сустав. Часто сопровождается тошнотой и рвотой, анорексией (полным отсутствием аппетита). Температура поднимается и держится в пределах 37–38 градусов[25].

Нельзя упускать из вида и одну из самых распространенных патологий кишечника — синдром раздраженного кишечника (СРК), возникающий по меньшей мере раз в неделю и сопровождающийся следующими симптомами[26]:

  • Боль в животе, которая имеет преходящий характер, бывает локализована преимущественно в подвздошных областях, чаще слева. Боль обычно усиливается после приема пищи, уменьшается после акта дефекации, отхождения газов, приема спазмолитических препаратов. У женщин боль усиливается во время менструаций. Важной отличительной особенностью болевого синдрома при СРК считается отсутствие боли в ночные часы.
  • Ощущение вздутия живота, менее выраженное в утренние часы, нарастающее в течение дня, усиливающееся после приема пищи.
  • Нарушения стула в виде запора, поноса или их чередования. Нарушения акта дефекации в виде императивных позывов на дефекацию или чувства неполного опорожнения кишечника.

СРК оказывает негативное влияние на весь организм: пациент жалуется на головную боль, бессонницу, повышенную утомляемость, учащенное сердцебиение даже в полном покое. Также присутствуют боли в поясничной области, другие мышечные и суставные боли, урологические симптомы, тошнота, изжога. У женщин возможна диспареуния (появление боли при половом акте)[27].

По мнению большинства специалистов, СРК имеет психосоматическую природу и появляется вследствие стресса, сильной эмоциональной перегрузки. Однако для избавления от проблемы важно не только прийти в душевное равновесие, но и применить комплексное медикаментозное лечение. На данный момент существуют специализированные препараты, разработанные для лечения раздраженного кишечника. Они успешно устраняют различные симптомы и нормализуют работу кишечника.

Болезни печени

Гепатит (аутоиммунный гепатит, вирусные гепатиты B, C, D, неопределенный хронический вирусный гепатит, криптогенный хронический гепатит и другие) отмечается целым спектром признаков. Среди них — общая слабость, утомляемость, снижение аппетита, работоспособности и настроения, эмоциональная лабильность, раздражительность, нарушение сна, отвращение к еде. Диспепсия, ощущение тяжести в животе, боль в крупных суставах, появление сыпи, повышение температуры тела. Также присутствует потемнение мочи, пожелтение кожных покровов, склер и других тканей. Отсюда другое широко распространенное название болезни — желтуха, такое состояние связано с чрезмерным количеством билирубина в крови. Желтушность склер и кожи становится очевидной при уровне билирубина, превышающем 3 мг/дл. Холестатическая желтуха сопровождается ярко выраженным кожным зудом.

В некоторых случаях присутствует увеличение печени и селезенки. Боли при заболеваниях печени локализуются в области правого подреберья, иногда в подложечной области и имеют различный характер. Хронические гепатиты сопровождаются следующими системными проявлениями: полиартрит, полимиозит, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, нарушения свертываемости крови и другие[28].

Цирроз печени во многих случаях может некоторое время развиваться бессимптомно и выявляется случайно при клиническом обследовании. Но в большинстве случаев присутствуют некоторые или все из нижеперечисленных симптомов: слабость, анорексия, дискомфорт в подложечной области и правом подреберье, потеря веса и мышечной массы. На стадии развернутых проявлений появляются энцефалопатия (спутанность сознания, крупноразмашистый тремор, печеночный запах изо рта), кровоточивость десен, «сосудистые звездочки», желтуха, кожный зуд и другое. Заболевание сопровождается серьезными системными проявлениями[29].

Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей

Признаки холецистита (воспаленного желчного пузыря) — острая боль в правом подреберье после еды, особенно при приеме жирной и жареной пищи, вздутие кишечника, приступы тошноты, рвоты, постоянный горький вкус во рту. Боли могут приобретать постоянный характер, усиливаются при перемене положения тела, наклоне туловища вперед и иррадиируют в правую поясничную область, правую лопатку, правое плечо. Также боль усиливается при глубоком вдохе во время прощупывания зоны желчного пузыря. Многие пациенты отмечают незначительное (до субфебрильных цифр) повышение температуры[30].

Болезни поджелудочной железы

У больных панкреатитом первоначально появляются жалобы на острую боль в животе, которая может иметь разную интенсивность и локализацию. В правой верхней половине живота — при поражении головки поджелудочной железы. В подложечковой области — при преимущественном поражении тела поджелудочной железы. В левом подреберье — при поражении «хвоста» железы. Диспепсический симптомокомплекс (ощущение переполнения желудка и дискомфорт, вздутие живота, тошнота, отрыжка) в большинстве случаев появляется при затяжном течении заболевания[31].

Большинство распространенных и опасных для жизни заболеваний желудочно-кишечного тракта вызвано воспалительными процессами на фоне бактериальной или вирусной инфекции. Пищеварение — это единая взаимосвязанная система, и заболевания ее органов могут последовательно развиться по принципу домино. Поэтому в лечении патологий ЖКТ эффективен комплексный подход: коррекция диеты и образа жизни, обращение к врачу с целью подбора лечебной стратегии, в том числе фармакологических средств, предназначенных для снятия спазма гладкой мускулатуры пищеварительного канала, желче- и мочевыводящих путей.


Взаимодействие бактериальных токсинов со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта

Для тебя Новости и перспективы Наркотики и болезни CME и образование академия видео Специальность: многопрофильных Аллергия и иммунология анестезиология Бизнес медицины кардиология Критический уход Дерматология Диабет и эндокринология Неотложная медицинская помощь Семейная медицина гастроэнтерология Общая хирургия Гематология - Онкология ВИЧ / СПИД Госпитальная медицина Инфекционные заболевания Медицина внутренних органов многопрофильных нефрология неврология Акушерство / гинекология и женское здоровье онкология офтальмология ортопедия Патология и лабораторная медицина Педиатрия Пластическая хирургия Психиатрия Здравоохранение Легочная медицина радиология ревматология трансплантация урология Студенты-медики Медсестры Фармацевты Резиденты Сегодня на Medscape Издание: АНГЛИЙСКИЙ DEUTSCH ESPAÑOL FRANÇAIS PORTUGUÊS Авторизоваться Зарегистрируйся, это бесплатно! ,

Взаимодействие бактериальных токсинов со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта

Для тебя Новости и перспективы Наркотики и болезни CME и образование академия видео Специальность: многопрофильных Аллергия и иммунология анестезиология Бизнес медицины кардиология Критический уход Дерматология Диабет и эндокринология Неотложная медицинская помощь Семейная медицина гастроэнтерология Общая хирургия Гематология - Онкология ВИЧ / СПИД Госпитальная медицина Инфекционные заболевания Медицина внутренних органов многопрофильных нефрология неврология Акушерство / гинекология и женское здоровье онкология офтальмология ,

Функции макрофагов в поддержании кишечного гомеостаза

Кишечные макрофаги составляют самый большой пул макрофагов в организме и стали ключевыми дозорами для распознавания и устранения патогенов. Источник и развитие кишечных макрофагов, а также их особые свойства были хорошо задокументированы. Кишечные макрофаги выполняют свои функции по поддержанию гомеостаза кишечника, формируя симбиоз микробиоты и хозяина, управляя воспалением кишечника, взаимодействуя с Т-клетками и облегчая заживление ран.В последнее время регуляция питания кишечных макрофагов привлекла значительное внимание и становится многообещающим подходом к профилактике заболеваний и борьбе с ними. Понимание механизмов, используемых кишечными макрофагами в опосредовании кишечного иммунного гомеостаза и воспаления, а также механизма действия пищевых питательных веществ в модулирующих функциях кишечных макрофагов, представляет возможность для предотвращения и контроля воспалительных заболеваний кишечника.

1. Введение

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта постоянно подвергается воздействию большого количества антигенов, от пищевых белков и комменсальной микробиоты до клинически важных патогенов, вирусов и токсинов.Один слой кишечных эпителиальных клеток образует барьер между собственной пластинкой кишечника и содержимым просвета кишечника. Кишечные макрофаги, которые находятся в собственной субэпителиальной пластинке (LP), представляют собой наиболее многочисленные мононуклеарные фагоциты в организме и выступают в качестве критических стражей для поддержания гомеостаза кишечника [1]. Как первые фагоцитирующие клетки врожденной иммунной системы, кишечные макрофаги поглощают и уничтожают патогенные микроорганизмы, клеточный дебрис и бактериальные продукты, постоянно поддерживая баланс между иммунитетом против чужеродных патогенов и толерантностью к комменсалам [2].Тем не менее, клеточные и молекулярные механизмы, с помощью которых достигается этот критический баланс, остаются относительно неизвестными. Из-за решающей роли макрофагов в инициации и развитии кишечного иммунитета, терапевтическое манипулирование макрофагами становится привлекательным способом профилактики и лечения заболеваний. В этом обзоре мы фокусируем наше внимание на кишечных макрофагах, описывая недавнее понимание роли кишечных макрофагов в поддержании гомеостаза кишечника и управлении воспалением кишечника.Наконец, мы обсудим питательную модуляцию функции кишечных макрофагов и потенциал диетических стратегий, направленных на манипулирование кишечными макрофагами для облегчения воспалительных заболеваний кишечника.

2. Кишечные макрофаги

Кишечные макрофаги, которые составляют самый большой пул макрофагов в организме, являются наиболее многочисленными мононуклеарными фагоцитами в LP. Макрофаги в кишечнике идентифицируются по экспрессии маркеров F4 / 80 и CD64, а также интегрина CD11b [3, 4].Зрелые кишечные макрофаги также экспрессируют высокие уровни хемокинового рецептора CX3CR1 [5]. Однако по мере углубления исследований иммунной системы слизистой оболочки кишечника эти характерные маркеры не смогли отличить кишечные макрофаги от других клеток. Например, дендритные клетки имеют много общих фенотипических характеристик с макрофагами, такими как MHCII и CD11b [6, 7]. Таким образом, необходимо обнаружить дополнительные маркеры, чтобы отличить макрофаги кишечника от других клеток.

3.Источник и развитие кишечных макрофагов

Кишечные макрофаги, которые, как считается, играют ключевую роль в организации иммунных реакций слизистой оболочки кишечника, получили относительно мало внимания в исследованиях по сравнению с макрофагами других тканей. Макрофаги присутствуют практически во всем теле. В отличие от макрофагов из многих других тканей, макрофаги в LP кишечника постоянно пополняются из рекрутированных моноцитов крови Ly6C + в устойчивом состоянии или в ответ на воспаление [8].Эти моноциты периферической крови развиваются из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Во время развития моноцитов гемопоэтические стволовые клетки делятся и дифференцируются на монобласты, затем промоноциты и, наконец, моноциты в присутствии фактора, стимулирующего колонию макрофагов [9]. Ось CCL2-CCR2 играет критическую роль в миграции моноцитов Ly6C hi из костного мозга в периферическую кровь [10, 11]. Моноциты костного мозга у мышей были разделены на две основные группы с различными миграционными свойствами [12].В стабильном состоянии моноциты Ly6C hi проникают в слизистую оболочку кишечника и дифференцируются в зрелые макрофаги CX3CR1 hi F4 / 80 + через переходную стадию CX3CR1 int . Эти макрофаги CX3CR1 hi продуцируют PGE2 и помогают поддерживать целостность эпителиального слоя кишечника [13]. Кроме того, макрофаги CX3CR1 hi также секретируют интерлейкин-10 (IL-10), противовоспалительный цитокин, который поддерживает гомеостаз слизистой оболочки [14, 15]. Сходным образом макрофаги собственной пластинки управляют дифференцировкой регуляторных Т (T reg ) клеток в слизистой оболочке кишечника посредством продукции IL-10 [16].Передача сигналов, опосредованная рецептором IL-10, играет ключевую роль в снижении отзывчивости кишечных макрофагов мыши или человека. Произведенный из макрофагов IL-10 также поддерживает выживание и размножение индуцибельных клеток FoxP3 + T reg в LP, которые имеют решающее значение для толерантности к перорально принимаемым антигенам у мышей [17]. Нарушение продукции IL-10 может приводить к гиперактивности макрофагов и воспалительным заболеваниям кишечника у мышей и людей [18, 19]. Ось IL-10 – IL-10R, особенно рецептор IL-10, незаменима для гомеостаза кишечника.Макрофаги, неспособные воспринимать IL-10 из-за потери рецептора IL-10, играют центральную роль в развитии тяжелого спонтанного колита [20]. Когда гомеостаз кишечника нарушается инфекцией или воспалением, нормальный характер дифференцировки моноцитов нарушается. Моноциты Ly6C hi и их производные CX3CR1 int рекрутируются на слизистую оболочку кишечника в больших количествах во время случаев острого колита [6]. Макрофаги CX3CR1 int продуцируют большое количество TNF- α , IL-6, IL-12 и IL-23, а также iNOS, что делает их чувствительными к стимуляции TLR, превращая их в провоспалительные эффекторные клетки [5, 21, с. 22].Кроме того, моноциты Ly6C hi могут рекрутировать другие врожденные эффекторные клетки посредством продукции хемокинов. Например, Waddell et al. (2011) обнаружили, что моноциты Ly6C hi организуют рекрутирование эозинофилов посредством секреции CCL11 (эотаксина) на мышиной модели колита, индуцированного декстраном сульфатом натрия (DSS-). Важно отметить, что эти индуцированные моноциты Ly6C hi способны непосредственно контролировать патогенные эффекты нейтрофилов и, в частности, продукцию TNF- α и ROS нейтрофилами в зависимости от PGE2 [13].

4. Отличительные свойства кишечных макрофагов

Эпителиальная поверхность желудочно-кишечного тракта подвергается воздействию большого количества бактерий, а также большого количества и разнообразия пищевых антигенов. Основная роль кишечных макрофагов заключается в том, чтобы действовать как врожденные эффекторные клетки в кишечной ЛП. Чтобы справиться с этой большой антигенной нагрузкой, которая потенциально может проникать через кишечную LP, макрофаги в кишечнике формируют некоторые функциональные адаптации, чтобы сохранить местный гомеостаз тканей [23].В отличие от своих клеток-предшественников и моноцитов крови, кишечные макрофаги человека демонстрируют значительно сниженную экспрессию костимулирующих молекул, таких как CD40, CD80 и CD 86 [24]. Кроме того, резидентные кишечные макрофаги человека проявляют большую фагоцитарную активность без инициирования воспалительной реакции из-за их низкой или даже отсутствия экспрессии рецепторов врожденного ответа, включая рецепторы для LPS (CD14), Fc α (CD89), Fc γ. (CD64, CD32 и CD16), CR3 (CD11b / CD18) и CR4 (CD11c / CD18) [25].Эта гипореактивность позволяет кишечным макрофагам действовать как эффективные поглотители, не вызывая воспаления, которое обычно возникает, и нарушает гомеостаз кишечника, когда макрофаги сталкиваются с патогенами. Наконец, кишечные макрофаги человека также лишены запускающего рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-1 (TREM-1) [26]. TREM-1 представляет собой молекулу клеточной поверхности, экспрессирующуюся на нейтрофилах периферической крови и моноцитах / макрофагах. Эта молекула клеточной поверхности является эффективным усилителем воспаления, поскольку активация, опосредованная TREM-1, вызывает повышенную экспрессию провоспалительных медиаторов (например,g., TNF, IL-1 β и IL-6) или активацию нескольких молекул клеточной поверхности, указывающую на окислительный взрыв (например, CD40, CD86 и CD 32) [27]. Отсутствие экспрессии TREM-1 на макрофагах кишечника человека, вероятно, способствует низкому уровню воспаления, наблюдаемому в физиологических условиях, что можно рассматривать как дальнейшую адаптацию макрофагов кишечника к специфической среде кишечной ЛП.

5. Функции кишечных макрофагов
5.1. Формирование симбиоза "хозяин-микробиота"

Учитывая триллионы микроорганизмов, которые живут в кишечнике, кишечная иммунная система должна постоянно поддерживать баланс между иммунитетом к патогенам и толерантностью к комменсалам, чтобы предотвратить ненужные иммунные ответы против безобидных бактерий. Возникает вопрос, как иммунная система различает патогенные и комменсальные бактерии. Одно из объяснений состоит в том, что иммунная система может различать комменсалов и патогенов посредством распознавания симбиотических микробных молекул. Bacteroides fragilis - видный комменсал кишечника. Фактор симбиоза, полисахарид A (PSA) B. fragilis , необходим для B. fragilis для подавления ответов Т-хелперов 17 (Th27) во время гомеостатической колонизации [28]. Кроме того, резидентные макрофаги гипореактивны к стимуляции Toll-подобного рецептора (TLR), но постоянно продуцируют про-IL-1 β , тогда как патогены, но не комменсалы, могут вызывать зрелый IL-1 β через инфламмасому NLRC4.Инфламмасомы представляют собой молекулярные платформы, индуцирующие активацию каспазы-1, которая приводит к секреции зрелого и биологически активного IL-1 β [29] (Рисунок 1). Кроме того, кишечные макрофаги также могут помочь поддерживать гомеостаз кишечника, индуцируя выработку противовоспалительных цитокинов, а также поглощая и разрушая комменсалы [25].


.

границ | Прогресс исследований кишечных стволовых клеток и их взаимосвязи с кишечной микробиотой

Введение

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), является важной причиной желудочно-кишечных заболеваний (1). Хотя точная этиология ВЗК остается неясной и противоречивой, было продемонстрировано, что кишечная микробиота и целостность эпителиальной функции слизистых оболочек играют ключевую роль в его патогенезе (2, 3).Более того, было продемонстрировано, что диеты с высоким содержанием жиров и белков, но с низким содержанием фруктов и овощей связаны с определенным составом кишечной микробиоты, повышающим риск ВЗК (4). Более того, диета с высоким содержанием жиров вызывает изменение кишечных стволовых клеток (ISC) и увеличивает риск заболеваемости раком кишечника (5). В отличие от других стволовых клеток, ISC сосуществуют с кишечной микробиотой, которая может влиять на статус роста эпителия (6). Барьер слизистой оболочки кишечника поддерживается ISC, расположенными в нижней части кишечных крипт, которые играют ключевую роль в управлении пролиферацией и дифференцировкой кишечного эпителия.

В желудочно-кишечном тракте обитает разнообразное сообщество микроорганизмов, включая бактерии, грибы и вирусы, которые считаются кишечной микробиотой (7). Микробиота кишечника тесно взаимодействует с ISC. Хотя выяснение путей хозяина, которые регулируют функцию ISCs, продолжается, влияние экзогенных факторов на биологию ISCs изучено плохо. Недавние исследования показали, что ISC защищают себя от бутирата, продуцируемого полезными микробами (8, 9).Однако при повреждении кишечного тракта бутират подавляет пролиферацию ISC, не позволяя ткани кишечника восстанавливать себя после повреждения или травмы (10). Однако подробный механизм, с помощью которого кишечная микробиота регулирует ISC, остается неизвестным. Этот обзор будет сосредоточен на нишах ISC и регуляции ISC кишечной микробиотой.

Прогресс исследований ISC

Кишечник состоит из столбчатого эпителия с железистыми инвагинациями, причем столбчатый эпителий кишечника постоянно отслаивается и замещается способностью к самообновлению ISC.Недавно Lgr5 был идентифицирован как важный активный маркер ISCs, расположенный в основании крипты, а Bmi1 был другим маркером покоящихся ISCs преимущественно в положении +4 (11, 12). Подробные клеточные маркеры и функции ISCs перечислены в таблице 1. Исследования показали, что столбчатые клетки Lgr + основания крипты (CBC-клетки) быстро делящиеся ISCs, что необходимо для обновления кишечника (13). И наоборот, клетки, удерживающие метку +4 (LRC), более спокойны, защищая их от стресса окружающей среды.+4 LRC активируются во время стресса, вызванного травмой, и впоследствии продуцируют клетки-предшественники кишечника, чтобы заменить поврежденные клетки кишечника (14). Более того, клетки CBC могут также регенерировать новые +4 LRC при повреждении (15). Напротив, активные ISC могут заменять поврежденные покоящиеся стволовые клетки в особых условиях (15). Крипта кишечника поддерживает баланс между быстро меняющимися, легко повреждаемыми стволовыми клетками и покоящимися +4 LRC, чтобы поддерживать самообновление и гибкое восстановление повреждений (Рисунок 1).

Таблица 1. Клеточные маркеры и функции стволовых клеток кишечника (ISC) .

Рис. 1. Кишечные стволовые клетки (ISC) периодически активируются с образованием клеток-предшественников или транзитных амплифицирующих клеток, которые совершают образование двух зрелых клеточных линий: абсорбтивного типа (энтероциты) и секреторного типа (энтероэндокринные, бокаловидные, пучковые и клетки Панета. ) . Клетки Панета или субэпителиальные миофибробласты могут секретировать эпидермальный фактор роста, TGF-α, Wnt3 и Notch лиганд Dll4, которые необходимы для поддержания ISCs, тогда как их созревание зависит от передачи сигналов Wnt.Врожденные лимфоидные клетки (ILC3) также могут активировать регенерацию ISC посредством секреции IL-22.

Создание моделей ISC

Исследования с использованием кишечных органоидов позволяют нам лучше понять роль эпителия в физиологии и патофизиологии кишечника. Органоиды кишечника состоят только из типов эпителиальных клеток и, таким образом, полезны для понимания функции эпителиальных клеток кишечника в отсутствие других типов клеток. Например, исследования органоидов кишечника мышей подтвердили важность клеток Панета в эпителиальном барьере на уровне органоидов кишечника.Клетки Панета синтезируют и секретируют значительные количества антимикробных пептидов для регулирования гомеостатического баланса с колонизирующей микробиотой и защитой врожденного иммунитета от кишечных патогенов (34). Неожиданно, эпидермальный фактор роста (EGF), дельта-подобный 1/4 и Wnt-3 также экспрессируются в клетках Панета, что позволяет предположить, что этот тип клеток обеспечивает передачу сигналов в нише ISCs (35).

Новые условия культивирования, установленные Wang et al. может производить высокогомогенную популяцию ISCs, избегая гетерогенных клеточных популяций в 3D органоидах in vivo (36).Текущий метод культивирования для ISC основан на системе 3D-культивирования с использованием Matrige, которая не одобрена FDA для клинического использования. Была создана новая 2D система культивирования для расширения ISC в виде монослоя кишечного эпителия и культивирования на тонком слое коллагена I типа или ламинина вместо матригеля (37). Более того, в современных моделях кишечных органоидов отсутствуют кишечные нервы и иммунные клетки, и одна из целей состоит в том, чтобы добавить эти компоненты для разработки более сложной модели кишечника in vitro с использованием подходов совместного культивирования.Длительное культивирование эпителия тонкой кишки человека требует присутствия субэпителиальных миофибробластов даже при воздействии сред, содержащих Wnt3a (38). Совсем недавно сообщения продемонстрировали успешную регенерацию тонкой кишки человека из переваренных коллагеназой «органоидных единиц», которые содержат Lgr5 + ISCs и мезенхиму. Врожденные лимфоидные клетки группы 3 (ILC3) также оказались важными для поддержания пролиферации ISC (39) (Рисунок 2).

Рисунок 2.Органоиды кишечника, культуральные системы ex vivo , являются идеальными моделями структуры кишечника для изучения взаимодействия между кишечной микробиотой и эпителиальными клетками, а также для скрининга лекарств и функции кишечного барьера . Органоиды могут быть получены из изолированной крипты кишечника или отдельной кишечной стволовой клетки. В современных моделях кишечных органоидов отсутствуют кишечные нервы и иммунные клетки. В будущем дендритные клетки или лимфоциты собственной пластинки (LPL) могут быть совместно культивированы in vitro для дальнейшего улучшения модели.

Органоиды кишечника, содержащие ISC, являются многообещающей моделью для изучения взаимодействия между микробиотой кишечника и слизистой оболочкой кишечника. Salmonella могла инфицировать органоиды кишечника, при этом инфекция также значительно снижала экспрессию маркеров кишечных стволовых клеток Lgr5 и Bmi 1 (40, 41). Органоиды кишечника могут не только инфицироваться ротавирусом, но и инфицированные органоиды также способны продуцировать инфекционные частицы ротавируса (42, 43). Человеческие норовирусы (HuNoV) успешно культивировались в энтероцитах в нетрансформированных культурах монослоя кишечных энтероидов человека, полученных из стволовых клеток, и репликация репликации HuNoV происходила в зависимости от дозы желчи (44).

Исследование ниши ISC

Активность ISC жестко регулируется несколькими сигнальными путями ниши, чтобы сбалансировать гомеостаз кишечника при физиологической и патологической стимуляции. Передача сигналов Wnt была идентифицирована как наиболее незаменимый путь для ISC. Недавно исследование продемонстрировало, что Wnt3, специфически продуцируемый клетками Панета, формирует градиент концентрации в кишечном крипте, а мембрана ISCs представляет собой резервуар для белков Wnt (45).R-спондин-1 взаимодействует с активацией пути Wnt3 посредством модуляции Rnf43 (46). Более того, ASCL2, регулируемый ниже пути Wnt, также, как было показано, является генами, специфичными для ISC (47).

Помимо передачи сигналов Wnt, путь Notch является еще одним незаменимым путем в регуляции пролиферации и дифференцировки ISCs (48). Notch2 и Notch3 - два незаменимых рецептора для поддержания нормальной пролиферации и дифференцировки ISC в кишечнике (49, 50).Потеря лигандов Dll1 и Dll4 может вызвать подавление активации Notch в эпителиальных клетках кишечника (51). Активация пути Notch может стимулировать дифференцировку ISC в абсорбирующие клеточные линии, в то время как цис-ингибирование Notch направляет ISC в сторону секреторных клеток, таких как бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки, клетки Панета или клетки пучка (48). Недавние модели in vitro и in vivo предположили, что подавление Notch снижает соотношение BMI1 + / LGR5 + ISCs, тогда как стимуляция Notch увеличивает это соотношение.Более того, передача сигналов Notch может активировать асимметричное деление после воспаления кишечника (52).

Передача сигналов

BMP также необходима для поддержания репликации ISCs и терминальной дифференцировки клеток кишечника. И эпителиальные, и мезенхимальные клетки могут продуцировать лиганды BMP. Передача сигналов BMP может подавлять передачу сигналов Wnt, чтобы обеспечить соответствующий баланс самообновления эпителиальных стволовых клеток (53). Передача сигналов BMP контролирует терминальную дифференцировку клонов секреторных клеток кишечника (51).Однако BMP2 подавляет рост эпителиальных клеток толстой кишки, способствуя апоптозу и дифференцировке (52). Некоторые другие сигнальные пути, такие как EGF и сигнальный путь Hippo, также принимают участие в образовании ниш ISC (54).

Повреждение слизистой оболочки кишечника с дисбактериозом кишечной микробиоты

В физиологическом состоянии микробиота кишечника либо оказывает прямое бактерицидное действие, либо препятствует прилипанию и вторжению патогенов на слизистую оболочку кишечника (55). Однако дисбиоз кишечной микробиоты может способствовать адгезии патогенов, которые могут быть связаны с симптомами синдрома раздраженного кишечника (СРК) (56).Точная причина СРК также неизвестна и считается многофакторной. Считается, что изменение микробиоты кишечника способствует развитию воспаления кишечника низкой степени, связанного с этим синдромом (57). Изменения в составе микробиоты у пациентов с СРК могут усугубить развитие симптомов СРК (58). Относительная численность популяции Firmicutes может быть значительно снижена у пациентов с ВЗК, что представляет особый интерес, поскольку эти бактерии являются известными продуцентами важных короткоцепочечных жирных кислот, которые обладают сильными противовоспалительными свойствами (59).Нарушения дифференцировки ISC в клетки Панета или бокаловидные клетки всегда наблюдаются при ВЗК, что приводит к инвазии микробов в просвет слизистой оболочки и воспалению (60).

Инокуляция пациентов с ЯК фекалиями от здорового населения, которые были тщательно проверены на паразитов и бактериальных патогенов, облегчила тяжелые и повторяющиеся воспалительные симптомы в течение 1 недели и вызвала полное исчезновение воспалительных симптомов через 4 месяца после переноса фекалий у пациентов с ЯК. которые показали, что инфузия кишечной флоры здорового донора человека может обратить вспять ЯК (61).Перспективы биологии кишечных стволовых клеток заключаются в способности этих замечательных клеток давать начало более дифференцированным типам кишечных клеток, которые могут восстанавливать поврежденные или больные ткани. Несколько терапевтических подходов, включая кишечные органоиды, в настоящее время изучаются как возможное лечение кишечных заболеваний (62–64). Более того, недавние исследования также показали, что взаимодействия кишечника и микробов также участвуют в определении активности ISC через сигнальные преобразователи киназы Janus и активаторы пути транскрипции (JAK-STAT), что указывает на то, что модуляция кишечной микробиоты также может стимулировать пролиферацию ISC для лечения кишечных травма (65–67).

Влияние кишечной микробиоты на ISC

Регуляция кишечной микробиоты с помощью сигналов Wnt и Notch через рецепторы распознавания образов (PRR)

Кишечный эпителий распознает бактериальные компоненты через PRR и связывается с резидентными бактериями просвета (68). Врожденная иммунная система распознает патогенную инвазию или повреждение эпителия через толл-подобных рецепторов (TLR) и узловых рецепторов и обеспечивает немедленный ответ (69).Недавние данные свидетельствуют о существовании перекрестных помех между путями Wnt и Notch, передачей сигналов TLR и микробиотой (70). Предыдущее исследование показало, что в клетках альвеолярного эпителия Wnt / β-катенин представляет собой петлю отрицательной обратной связи, подавляющую воспалительные реакции, запускаемые TLR (71). Было показано, что передача сигналов TLR изменяет гомеостаз кишечника и влияет на скорость пролиферации и апоптоза в крипте (72). Было показано, что ISC также экспрессируют TLR4, и прямая активация TLR4 на ISC, особенно на Lgr5-позитивных ISC, регулирует их способность к пролиферации в кишечных криптах.TLR4 подавлял передачу сигналов Wnt, снижал активацию рецептора Wnt LRP6 и блокировал защитный эффект лиганда Wnt3a (73). Дифференциация эпителия в бокаловидные клетки усиливается при ингибировании передачи сигналов Notch в кишечнике, и передача сигналов Notch также может модулироваться с помощью TLR4 (74, 75).

Внутри кишечного крипты Lgr5 + стволовые клетки конститутивно экспрессируют гораздо более высокие уровни цитозольного сенсора врожденного иммунитета Nod2, чем клетки Панета (76). Стимуляция Nod2 его истинным агонистом, мурамилдипептидом, мотивом пептидогликана, общим для всех бактерий, запускает выживание стволовых клеток, что приводит к сильной цитопротекции против гибели клеток, опосредованной окислительным стрессом.Таким образом, реституция кишечного эпителия зависит от Nod2 и запускается присутствием молекул микробиоты (76).

Влияние активных форм кислорода (АФК), продуцируемых кишечной микробиотой, на регулирование ISC

Взаимодействие между кишечником и кишечной микробиотой имеет решающее значение для пролиферации и дифференцировки ISC, а также для модуляции регенерации эпителия. Однако подробный механизм активации ISC после повреждения, вызванного микробами, в настоящее время неизвестен.АФК, которые традиционно считались токсичными, теперь явно признаны ключевым модулятором всех видов биологических процессов. Недавнее исследование продемонстрировало, что кишечный эпителий, контактирующий с кишечными комменсальными бактериями, быстро генерирует АФК, а физиологически генерируемые АФК действуют как сигнальные молекулы, опосредуя повышенную клеточную пролиферацию и подвижность, а также модулируя передачу сигналов врожденного иммунитета (77, 78) (Рисунок 3). Однако высокие уровни АФК при кишечных инфекциях, вероятно, действуют неизбирательно как против комменсалов, так и против патогенов (65, 79). S. Typhimurium инфицирует и повреждает эпителий кишечника, а затем способствует миграции нейтрофилов, продуцирующих АФК, которые способствуют превращению S 2 O 3 2-, генерируемых комменсальными бактериями, в S 4 O 6 2− (80, 81). Комменсал Lactobacilli стимулирует продукцию АФК посредством Nox, а не Duox, тем самым активируя ISC у дрозофилы и мышей при физиологическом статусе (82, 83). Недавние исследования показали, что окислительно-восстановительный гомеостаз имеет решающее значение в регуляции дифференцировки стволовых клеток, а АФК специфически модулируют самообновление стволовых клеток (84).Многие молекулы, участвующие в самообновлении стволовых клеток, регулируемых АФК, были окислительно-восстановительными сенсорами, которые, как было обнаружено, модифицированы по окислительно-восстановительным остаткам цистеина (78). На сигнальные пути Wnt и Notch также могут влиять ROS, которые затем влияют на пролиферацию ISC (85). Однако до сих пор неясно, действуют ли АФК как прямые индукторы передачи сигналов ISC или просто вызывают повреждение эпителия, которое передает сигналы ISC.

Рисунок 3. Патогены в кишечнике повреждают эпителиальный слой кишечника и вызывают воспаление .Однако как у Drosophila , так и у мышей Lactobacillus может стимулировать эпителиальный слой кишечника производить активные формы кислорода (ROS), а затем стимулировать передачу сигналов JNK и увеличивать непарную экспрессию, тем самым стимулируя пролиферацию стволовых клеток кишечника и эпителиальный оборот или регенерацию.

Влияние кишечной микробиоты на клетки Панета

Клетки Панета, расположенные в основании крипт в тонкой кишке, представляют собой высокоспециализированные секреторные клетки.Являясь важным источником антимикробных пептидов, клетки Панета обладают антимикробной функцией и регулируют микробиом кишечника, секретируя бактерицидные белки, такие как α-дефенсины и лизоцим (34). Инфекция Salmonella может стимулировать рост популяции клеток Панета за счет повышенной экспрессии MyD88 в клетках Панета, чего достаточно, чтобы ограничить проникновение Salmonella через барьер слизистой оболочки (86, 87).

Недавнее исследование также продемонстрировало, что клетки Панета важны для дифференцировки и пролиферации ISC, которые вкраплены между клетками Панета (35).Клетки Панета секретируют EGF, TGF-α, Wnt3 и Notch лиганд Dll4, которые необходимы для поддержания ISC, тогда как их созревание зависит от передачи сигналов Wnt (88). Совместное культивирование ISC с клетками Панета может заметно стимулировать образование органоидов кишечника in vitro (35). Клетки крипт не растут ex vivo после индуцибельной делеции фактора транскрипции Math2 (Atoh2). Однако полная потеря клеток Панета не повреждает структуру кишечных крипт и не поддерживает физиологическую пролиферацию ISCs in vivo , что подразумевает, что лежащие в основе клетки слизистой оболочки могут действовать как потенциальная ниша ISCs (89).

Клетки Панета являются исходным источником передачи сигналов IL-1β во время раннего заражения патогенами, вызывающего воспаление кишечника. Однако воспаление кишечника можно контролировать с помощью лечения Lactobacillus plantarum через , обращая передачу сигнала IL-1β (90). Более того, высвобождение антимикробных продуктов клетками Панета контролировалось IFN-γ (91). Недавно клетки Панета смогли усилить функцию стволовых клеток в ответ на ограничение калорийности. Потребление калорий может регулировать путь mTORC1 в клетках Панета и влиять на нишу ISC (92).Клетки Панета способны напрямую распознавать комменсальные кишечные бактерии. Роль клеток Панета как критических медиаторов взаимодействий микробов с ISC является критической для ISC, и эта тема заслуживает дальнейшего изучения.

Взаимосвязь между криптоспецифической основной микробиотой (CSCM) и ISC

Микробиота обеспечивает непрерывную стимуляцию кишечного эпителия и влияет на дифференцировку и пролиферацию ISC. Недавние исследования дополнительно продемонстрировали, что несколько сигналов, индуцированных взаимодействиями кишечника и микробов, участвуют в определении активности ISCs (93).Было обнаружено, что конкретный CSCM выживает в среде крипт толстой кишки (93). CSCM может предотвращать распространение кишечных патогенов и обеспечивать оптимальную передачу сигналов ISC (рис. 4). Несколько конкретных видов, таких как род Acinetobacter , могут быть выбраны эволюционно, поскольку они обеспечивают преимущество кишечному эпителию, вероятно, за счет экспрессии определенных молекулярных паттернов, связанных с микробами, или продукции конкретных метаболитов для поддержания гомеостаза крипт (6).

Рисунок 4. (A) В нормальной среде кишечной микробиоты микробиота, особенно криптоспецифическая основная микробиота (CSCM), выживает в крипте, где они могут стимулировать пролиферацию кишечных стволовых клеток (ISC) и индуцировать их дифференцировка для восстановления эпителия кишечника через TLR4, NOD2 или сигнальный путь активных форм кислорода (ROS) для поддержания целостности слизистого барьера. (B) Под давлением дисбиоза микробиоты состав микробиоты и CSCM будет изменяться и влиять на ниши стволовых клеток, препятствуя, таким образом, физиологическим процессам, регулируемым стволовыми клетками, вызывая повреждение эпителия и вызывая воспаление слизистой оболочки.

Развитие ISC в стерильных условиях

Кишечник млекопитающих сходен по структуре и функциям с Drosophila, но микробиота кишечника Drosophila состоит только из 5-10 видов бактерий, что делает его идеальной моделью для исследования взаимодействий кишечник-микроб (94, 95). Сравнительные исследования дрозофилы, выращенной без микробов и выращенной традиционным способом, продемонстрировали, что кишечная микробиота изменяет гомеостаз кишечника, метаболизм кишечника и экспрессию пищеварительных ферментов (95, 96).Кроме того, кишечная микробиота влияет на активность ISC, модулируя метаболизм питания. Повреждающие эффекты недостатка микробиоты более очевидны у старых мух, поскольку слизистая оболочка кишечника стерильных мух не подвергалась чрезмерной пролиферации и неправильной дифференцировке, чем у мух, выращиваемых традиционным способом (97).

У личинок дрозофилы кишечная микробиота способствует росту в условиях дефицита питательных веществ, а экспрессия кишечной пептидазы и протеолитическая активность восстанавливаются после повторной ассоциации с L.plantarum , что приводит к увеличению пищеварительной способности (98). Lactobacilli модулируют ISC и стимулируют пролиферацию эпителия кишечника посредством , опосредованного Nox поколения ROS (79, 83). Микробиота кишечника может стать несбалансированной после травмы, а пробиотики могут помочь флоре кишечника восстановиться и восстановить баланс в кишечнике (99). В отличие от нормальной микробиоты, Pseudomonas entomophila и P. aeruginosa вызывают потерю эпителиальных клеток в средней кишке и вызывают апоптоз в эпителиальных клетках кишечника, что приводит к чрезмерной пролиферации ISC (100).

Микробиота кишечника способствует существенным изменениям морфологии кишечника, включая структуру ворсинок, глубину крипт, пролиферацию стволовых клеток и созревание лимфоидных тканей, связанных со слизистой оболочкой. В отсутствие бактерий кишечные крипты менее глубокие и содержат меньше пролиферирующих стволовых клеток (101). Во время сосательного периода у мышей наблюдаются обширные динамические эпигенетические изменения в ISCs, а постнатальное метилирование ДНК, увеличенное на 3'-островках CpG (CGI), отвечает за созревание кишечника.Более того, ДНК-метилтрансферазы, Dnmt1 являются критическим регулятором постнатальных эпигенетических изменений в ISCs. Однако постнатальное 3'-CGI-метилирование и связанная с ним активация генов в ISC существенно изменяются в условиях отсутствия микробов (102).

Возможности будущего

Совсем недавно было показано, что IL-22 важен для поддержания распространения ISC. Предыдущие исследования показали, что клетки Панета или кишечные субэпителиальные миофибробласты могут секретировать Wnt и R-спондин-1 для регулирования функции ISC и индуцировать регенерацию эпителия.Однако самые последние отчеты показали, что иммунная система может поддерживать эпителий кишечника, активируя ISC, чтобы способствовать регенерации за счет секреции IL-22 ILC3 (39). Более того, кишечная микробиота может модулировать иммунный ответ слизистых оболочек, включая секрецию IL-22. Однако остается неизвестным, может ли кишечная микробиота стимулировать пролиферацию ISC через секрецию IL-22. Этот феномен открывает возможность изучения взаимодействия между кишечной микробиотой и ISC.

Трансплантация кишечных органоидов, содержащих ISC, является многообещающим методом лечения воспаления кишечника. Трансплантация одиночных Lgr5 + ISC-производных колоноидов ускоряла восстановление функции эпителиального барьера и купирование воспаления в модели колита DSS (103). Регулирующее влияние кишечной микробиоты на ISC необходимо дополнительно изучить для будущего применения кишечной микробиоты для предотвращения воспаления кишечника. Некоторые проблемы, такие как различие между моделью грызунов и человеческими системами, эффективный протокол для обогащения ISC, обеспечение безопасности и эффективности продуктов на основе ISC, должны быть решены в дальнейшем.

Авторские взносы

QH и LY внесли равный вклад, отвечая за поиск литературы, рисунки, дизайн исследования и сбор данных; LH отвечает за анализ данных дизайна таблиц; QY отвечает за концепцию и дизайн исследования, подготовку статьи и окончательное утверждение версии, которая будет представлена.

Заявление о конфликте интересов

Нет потенциальных конфликтов (финансовых, профессиональных или личных), относящихся к рукописи.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальной программой фундаментальных исследований Китая (973 программа 2013CB127302), Фондами фундаментальных исследований для центральных университетов (KJQN201613), Национальным фондом естественных наук Китая (31502024) и проектом, финансируемым Приоритетной академической программой развития. высших учебных заведений Цзянсу (PAPD).

Список литературы

1. Матрикон Дж., Барнич Н., Ардид Д. Иммунопатогенез воспалительного заболевания кишечника. Самостоятельное отсутствие себя (2010) 1 (4): 299–309. DOI: 10.4161 / self.1.4.13560

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Холд Г.Л., Смит М., Грейндж С., Ватт Э.Р., Эль-Омар Е.М., Мукхопадхья И. Роль кишечной микробиоты в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника: что мы узнали за последние 10 лет? World J Gastroenterol (2014) 20 (5): 1192–210. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i5.1192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Kerman DH, Deshpande AR.Микробиота кишечника и воспалительные заболевания кишечника: роль антибиотиков в лечении заболеваний. Postgrad Med (2014) 126 (4): 7–19. DOI: 10.3810 / PGM.2014.07.2779

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Граф Д., Ди Каньо Р., Фак Ф., Флинт Х. Дж., Найман М., Саарела М. и др. Вклад диеты в состав микробиоты кишечника человека. Microb Ecol Health Dis (2015) 26: 26164. DOI: 10.3402 / mehd.v26.26164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Beyaz S, Mana MD, Roper J, Kedrin D, Saadatpour A, Hong SJ, et al. Диета с высоким содержанием жиров повышает стволовые клетки и онкогенность кишечных предшественников. Nature (2016) 531 (7592): 53–8. DOI: 10.1038 / природа17173

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Нигро Дж., Сансонетти П.Дж. Перекрестные переговоры между микробиотой и стволовыми клетками кишечника: новый взгляд на гомеостаз эпителия. Curr Stem Cell Rep (2015) 1: 48–52. DOI: 10.1007 / s40778-014-0005-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Kaiko GE, Ryu SH, Koues OI, Collins PL, Solnica-Krezel L, Pearce EJ, et al. Крипта толстой кишки защищает стволовые клетки от метаболитов микробиоты (том 165, стр. 1708, 2016). Ячейка (2016) 167 (4): 1137–1137. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.10.034

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Учияма К., Сакияма Т., Хасебе Т., Муш М.В., Миёси Н., Накагава Ю. и др. Бутират и биоактивная протеолитическая форма Wnt-5a регулируют пролиферацию эпителия толстой кишки и пространственное развитие. Научный доклад (2016) 6: 32094. DOI: 10.1038 / srep32094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Kaiko GE, Ryu SH, Koues OI, Collins PL, Solnica-Krezel L, Pearce EJ, et al. Крипта толстой кишки защищает стволовые клетки от метаболитов микробиоты. Cell (2016) 165 (7): 1708–20. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.05.018

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Баркер Н., ван Эс Дж. Х., Кейперс Дж., Куяла П., ван ден Борн М., Козейнсен М. и др.Идентификация стволовых клеток тонкой и толстой кишки по маркерному гену Lgr5. Nature (2007) 449 (7165): 1003–7. DOI: 10.1038 / nature06196

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Блумендаал А.Л., Букс, Северная Каролина, Джордж Б.Д., Гай Р.Дж. Стволовые клетки кишечника и гомеостаз кишечника в здоровом состоянии и при воспалении: обзор. Хирургия (2016) 159 (5): 1237–48. DOI: 10.1016 / j.surg.2016.01.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Tian H, Biehs B, Warming S, Leong KG, Rangell L, Klein OD и др. Популяция резервных стволовых клеток в тонком кишечнике делает ненужными Lgr5-положительные клетки. Nature (2011) 478 (7368): 255–9. DOI: 10.1038 / nature10408

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Бастид П., Даридо К., Паннекири Дж., Кист Р., Робин С., Марти-Дабл С. и др. Sox9 регулирует пролиферацию клеток и необходим для дифференцировки клеток Панета в эпителии кишечника. J Cell Biol (2007) 178 (4): 635–48. DOI: 10.1083 / jcb.200704152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Мори-Акияма Ю., Ван ден Борн М., Ван Эс Дж., Гамильтон С. Р., Клеверс Х., Де Кромбругге Б. Sox9 необходим для дифференцировки клеток Панета и регулирует пролиферацию кишечных эпителиальных клеток. Гастроэнтерология (2007) 132 (4): A381–381. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.05.020

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Джубб А.М., Чаласани С., Франц Г.Д., Смитс Р., Грабш Н.И., Кави В. и др. Achaete-scute like 2 (ascl2) является мишенью для передачи сигналов Wnt и активируется при кишечной неоплазии. Онкоген (2006) 25 (24): 3445–57. DOI: 10.1038 / sj.onc.1209382

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Schuijers J, Junker JP, Mokry M, Hatzis P, Koo BK, Sasselli V, et al. Ascl2 действует как реагирующий на R-спондин / Wnt переключатель, контролирующий стволовость в кишечных криптах. Стволовые клетки (2015) 16 (2): 158–70.DOI: 10.1016 / j.stem.2014.12.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Cambuli FM, Rezza A, Nadjar J, Plateroti M. Краткий отчет: musashi1-eGFP мыши, новый инструмент для дифференциальной изоляции популяций кишечных стволовых клеток. Стволовые клетки (2013) 31 (10): 2273–8. DOI: 10.1002 / стержень.1428

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Никпур П., Моула С.Дж., Форузандех-Могхаддам М., Зиаи С.А. Ген самообновления стволовых клеток Musashi 1 высоко экспрессируется в опухолевых и неопухолевых образцах мочевого пузыря человека. Indian J Cancer (2013) 50 (3): 214–8. DOI: 10.4103 / 0019-509X.118735

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Кармон К.С., Гонг Х, Линь К.С., Томас А., Лю Кью. R-спондины действуют как лиганды сиротских рецепторов LGR4 и LGR5, регулируя передачу сигналов Wnt / бета-катенина. Proc Natl Acad Sci U S. A (2011) 108 (28): 11452–7. DOI: 10.1073 / pnas.1106083108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Глинка А., Дольде С., Кирш Н., Хуанг Ю.Л., Казанская О., Ингельфингер Д. и др.LGR4 и LGR5 представляют собой рецепторы R-спондина, опосредующие передачу сигналов Wnt / бета-катенин и Wnt / PCP. EMBO Rep (2011) 12 (10): 1055–61. DOI: 10.1038 / embor.2011.175

CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Mulzer SR, Brash JL. Идентификация белков плазмы, адсорбированных гемодиализаторами во время клинического использования. J Biomed Mater Res (1989) 23 (12): 1483–504. DOI: 10.1002 / jbm.820231210

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Ван дер Флиер Л.Г., Хегебарт А., Штанге Д.Е., Ван де Ветеринг М., Клеверс Х.OLFM4 является надежным маркером стволовых клеток в кишечнике человека и отмечает подмножество клеток колоректального рака. Гастроэнтерология (2009) 137 (1): 15–7. DOI: 10.1053 / j.gastro.2009.05.035

CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Такеда Н., Джайн Р., Лебеф М.Р., Ван К.Х., Лу М.М., Эпштейн Дж.А. Взаимопревращение популяций кишечных стволовых клеток в разных нишах. Наука (2011) 334 (6061): 1420–4. DOI: 10.1126 / science.1213214

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Като Х., Ямасита К., Варая М., Маргалит О, Ооки А., Тамаки Х. и др. Эпигенетическое подавление HOPX способствует прогрессированию рака толстой кишки. Неоплазия (2012) 14 (7): 559. DOI: 10.1593 / neo.12330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Гезерик С., Техера А., Гонсалес-Суарес Е., Клатт П., Бласко М.А. Экспрессия mTert в первичных мышиных клетках связывает стимулирующие рост эффекты теломеразы с трансформирующей передачей сигналов фактора роста-бета. Онкоген (2006) 25 (31): 4310–9.DOI: 10.1038 / sj.onc.1209465

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Монтгомери Р.К., Карлон Д.Л., Ричмонд, Калифорния, Фарилла Л., Кранендонк М.Э., Хендерсон Д.Е. и др. Экспрессия обратной транскриптазы теломеразы мыши (mTert) отмечает медленно вращающиеся кишечные стволовые клетки. Proc Natl Acad Sci U S. A (2011) 108 (1): 179–84. DOI: 10.1073 / pnas.1013004108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Yu TX, Chen X, Zhang W, Colon D, Shi JD, Napier D, et al.Регулирование потенциального маркера кишечных клеток, Bmi1, бета-катенином и белком цинкового пальца KLF4 влияет на рак толстой кишки. J Biol Chem (2012) 287 (6): 3760–8. DOI: 10.1074 / jbc.M111.316349

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Мэй Р., Сурбан С.М., Хоанг Н., Рил Т.Э., Лайтфут С.А., Рамануджам Р. и др. Даблкортин и CaM-киназа-1 и рецептор, связанный с G-белком, содержащий богатые лейцином повторы, маркируют покоящиеся и циркулирующие кишечные стволовые клетки соответственно. Стволовые клетки (2009) 27 (10): 2571–9. DOI: 10.1002 / стержень.193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Суребан С.М., Мэй Р., Лайтфут С.А., Хоскинс А.Б., Лернер М., Брэкетт Д.Д. и др. DCAMKL-1 регулирует эпителиально-мезенхимальный переход в клетках поджелудочной железы человека посредством miR-200a-зависимого механизма. Cancer Res (2011) 71 (6): 2328–38. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2738

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Clevers HC, Bevins CL. Клетки Панета: маэстро крипт тонкого кишечника. Annu Rev Physiol (2013) 75: 289–311. DOI: 10.1146 / annurev-Physiol-030212-183744

CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Сато Т., ван Эс Дж. Х., Снапперт Х. Дж., Штанге Д. Э., Фрис Р. Г., ван ден Борн М. и др. Клетки Панета составляют нишу для стволовых клеток Lgr5 в кишечных криптах. Nature (2011) 469 (7330): 415–8. DOI: 10.1038 / nature09637

CrossRef Полный текст |

.

Смотрите также

MAXCACHE: 0.84MB/0.00054 sec