Блог

Средства для восстановления слизистой кишечника


причины проблемы, медицинские препараты, народные методы лечения, советы и рекомендации гастроэнтерологов

Заболевания ЖКТ на сегодняшний день очень распространены. Неправильное питание, низкая физическая активность и вредные привычки наносят серьезный удар по желудку и кишечнику.

Многих сегодня волнует вопрос, как быстро восстановить слизистую кишечника и наладить работу желудка, чтобы забыть о болях и дискомфорте. Когда человек сталкивается с проблемами в области ЖКТ, ему необходимо моментально реагировать и предпринимать действия, которые помогут привести кишечник в порядок. Данная статья подробно расскажет о том, как восстановить слизистую кишечника и желудка при помощи медикаментов и народных средств. А также далее будут представлены советы гастроэнтерологов, которые помогут как можно быстрее привести в порядок работу пищеварительной системы.

Причины проблем со слизистой кишечника

Кишечник – это очень важный орган, который особенно подвержен различным заболеваниям. Слизистая кишечника воспаляется из-за ряда фактов, что в итоге приносит человеку дискомфорт и болевые ощущения. Прежде чем понять, как восстановить слизистую кишечника, необходимо рассмотреть основные причины нарушения ее функции. Итак, проявление воспалительного процесса может появляться в следующих случаях:

  1. При поражении ЖКТ различными паразитами. В этом случае патогенные организмы поражают стенки кишечника, в том числе и слизистую оболочку. Паразиты поглощают питательные вещества, а в результате своей жизнедеятельности они оставляют после себя повреждения в виде язв.
  2. При заражении инфекционными заболеваниями, вызывающими воспалительные процессы. К таковым относятся различные вирусы, дизентерия, кишечная палочка и другие.
  3. При отсутствии здоровой микрофлоры. Полезные бактерии (лакто- и бифидо-) обеспечивают нормальное состояние кишечника, но в случае их отсутствия слизистая подвергается появлению расстройств и воспалению. Самой распространенной причиной отсутствия полезных бактерий в кишечнике является употребление антибиотиков.
  4. При несбалансированном питании.
  5. При проблемах с кровообращением.
  6. При генетической предрасположенности. Часто проблемы с кишечником передаются по наследству.
  7. При аутоиммунных заболеваниях.

Из-за воздействия вышеперечисленных факторов происходит отмирание клеток слизистой, что сопровождается воспалением, может вызывать болевые ощущения и не дает кишечнику нормально выполнять свои функции. Поэтому крайне важно своевременно распознать проблему, обратиться к специалисту, который распознает причину и расскажет, как восстановить слизистую кишечника. Важно помнить, что чем раньше было начато лечение, тем меньший ущерб будет нанесен организму.

Как восстановить слизистую кишечника медицинскими препаратами

Для того чтобы восстановить слизистую, в официальной медицине используют препараты, которые направлены на увеличение регенерации клеток. Важно отметить, что назначает такие препараты врач-гастроэнтеролог. Не стоит самостоятельно назначать себе лекарства, так как от правильного выбора будет зависеть, насколько эффективным будет лечение и не ухудшит ли оно текущую ситуацию. К ряду медикаментозных препаратов, помогающих при восстановлении слизистой, относят следующие:

  • "Мизопростол";
  • "Бифиформ";
  • "Вентер";
  • "Омепразол";
  • "Новобисмол";
  • "Сайтотек";
  • "Лактобактерин";
  • "Де-Нол";
  • "Лансопразол".

Каждое из вышеперечисленных лекарственных средств имеет разный способ воздействия на слизистую и назначается исходя из причины, которая негативным образом отображается на состоянии человека. Даже если у пациента могут отсутствовать явные признаки (боль или дискомфорт) нарушения работы слизистой кишечника, врач после обследования может назначить какой-либо препарат, который поможет справиться с нарушениями на начальном этапе.

Как восстановить слизистую кишечника народными средствами

В качестве дополнения к назначенной специалистом терапии можно использовать и народные средства, которые помогут скорейшему восстановлению слизистой. Натуральные, природные средства являются источником полезных веществ, поэтому их употребление поможет как можно быстрее избавиться от неприятных проблем с кишечником и помочь нормализовать работу слизистой. К таким народным средствам относятся:

  1. Чистотел. Это растение отлично поможет при гиперпластических процессах и атрофии слизистой. Употреблять чистотел следует в виде настоя на сыворотке, который готовится следующим образом – в 1 литре молочной сыворотки разводят 65 граммов сахара, а после помещают марлевый мешочек с высушенным чистотелом. Настой необходимо оставить на сутки в темном месте при комнатной температуре, а после употреблять 2 недели после еды 3 раза в день по 50-100 миллилитров.
  2. Масло облепихи. Это чудесное средство, позволяющее восстановить клетки слизистой кишечника и желудка.
  3. Натуральные соки капусты, свеклы, моркови и редиса. Эти продукты отлично помогают восстановить работу слизистой кишечника. Однако в некоторых случаях от употребления капустного сока следует отказаться. Определить наверняка, какой сок лучше всего пить, поможет гастроэнтеролог.
  4. При повышенной кислотности хорошо помогают семена льна, а при пониженной – настои из подорожника и корня петрушки.
  5. Во время восстановления слизистой кишечника после ожога могут назначать вазелиновое масло.

Диета при восстановлении слизистой

Крайне важно при восстановлении отрегулировать питание, так как от его качества будет зависеть, насколько быстро удастся побороть проблему. Существует несколько основных правил:

  1. Необходимо исключить алкоголь, жирные, острые, жареные продукты.
  2. Следует принимать большое количество кисломолочных продуктов.
  3. Важно употреблять как можно больше растительной пищи и как можно меньше продуктов животного происхождения.
  4. Нужно обеспечить щадящее питание – еда должны быть теплой, но не горячей, не слишком соленой, перец и другие приправы следует исключить, еда должны быть кашеобразной или жидкой.
  5. Необходимо сократить до минимума употребление мучных и сладких изделий.

Гастроэнтеролог поможет скоординировать питание и пропишет диету из лечебного стола, которая подбирается в индивидуальном порядке. Важно придерживаться всех рекомендаций и соблюдать диету, так как это поможет как можно быстрее восстановить работу слизистой кишечника.

Продукты, помогающие восстановлению

Что нужно есть, чтобы нормализовать работу ЖКТ? К продуктам, восстанавливающим слизистую кишечника, относятся следующие:

  • кефир, ацидофилин, простокваша и другие кисломолочные продукты;
  • сок алоэ;
  • сок свеклы;
  • сок картофеля;
  • филе минтая или хека;
  • филе курицы;
  • чай из шиповника;
  • отварные овощи.

Советы врачей

Гастроэнтерологи рекомендуют при восстановлении слизистой кишечника откорректировать свой образ жизни и питание. В первую очередь необходимо исключить продукты, которые могут выступать раздражителями кишечника, – алкоголь, жирное мясо, жареная пища и т.п.

Важно употреблять большое количество чистой воды. Лучше всего на момент восстановления остановить свой выбор на минеральной воде без газа.

Необходимо придерживаться назначенной диеты и стараться употреблять пищу в одно и то же время. Помимо действий, связанных с питанием, важно уделить внимание образу жизни. Следует приобрести привычку заниматься спортом, делать гимнастику или хотя бы посвящать 1-2 часа в день прогулкам на свежем воздухе.

Заключение

В заключение рассмотрения вопроса, как восстановить слизистую кишечника, стоит отметить, что лечение слизистой кишечника – это процесс, который занимает длительное время. Важно серьезно отнестись к своему здоровью, стараться не прерывать терапию после облегчения состояния и придерживаться правильного питания.

По итогу лечения необходимо помнить о том, что неприятное состояние может вернуться снова под воздействием негативных факторов, поэтому следует соблюдать советы врачей и ценить свое здоровье.

Кишечные инфекции: 3 натуральных домашних средства

Одно из лучших средств от кишечных инфекций - это домашний солевой раствор, приготовленный из воды, сахара и соли, который помогает восполнить минералы и воду, потерянные из-за диареи, одного из наиболее частых симптомов кишечной инфекции. инфекции.

Домашний солевой раствор может не облегчить симптомы, но он может помочь предотвратить обезвоживание и обеспечить наличие в организме всех минералов, необходимых для борьбы с инфекционными микроорганизмами, что приводит к более быстрому выздоровлению.

Помимо домашнего солевого раствора, некоторые домашние средства также могут использоваться для ускорения выздоровления и облегчения симптомов. Вот несколько вариантов:

1. Имбирная вода

Имбирь - это корень с превосходными лечебными свойствами, который можно использовать при лечении кишечных инфекций, поскольку он действует как противовирусное и антибактериальное средство, помогающее организму бороться с инфекциями. Он также может регулировать кишечный транзит и снимать воспаление слизистой оболочки кишечника, уменьшая боль и вздутие живота.

Состав

  • 1 корень имбиря;
  • Мед;
  • 1 стакан минеральной или фильтрованной воды.

Приготовление

Поместите 2 см очищенного и измельченного корня имбиря в блендер, добавьте несколько капель меда и воду. Взбейте до однородной консистенции, а затем процедите. Его следует пить не менее 3-х раз в день.

2. Чай с перечной мятой

Чай с перечной мятой снимает воспаление и успокаивает раздражение стенок кишечника, поэтому является отличным вариантом для завершения лечения кишечной инфекции.Этот чай также поглощает излишки кишечных газов и обладает спазмолитическими свойствами, которые значительно снимают дискомфорт в животе.

Мята перечная также успокаивает желудок и поэтому может очень помочь в случаях кишечной инфекции, сопровождающейся желудочными симптомами, такими как тошнота или рвота.

Состав

  • 6 свежих листьев мяты перечной;
  • 1 стакан кипятка.

Приготовление

Положите листья в чашку с кипящей водой и подождите 5-10 минут, накрыв крышкой.Затем процедите и пейте несколько раз в течение дня.

3. Вода с лимонным соком

Лимонный сок - отличное природное средство для очистки кишечника от загрязнений, а также от микроорганизмов, вызывающих инфекции. Это также облегчает регулирование кишечного транзита, облегчая различные симптомы, такие как боль в животе, спазмы, потеря аппетита и диарея.

Состав

  • Половинка лимона;
  • 1 стакан теплой воды.

Препарат

Вылить сок половины лимона в стакан с теплой водой и пить один раз в день утром перед едой.

Что делать для скорейшего выздоровления

Во время приступа кишечной инфекции сделайте следующее:

  • Пейте много жидкости, например воду, кокосовую воду и натуральные фруктовые соки;
  • Оставайся дома. Следует избегать выхода на работу;
  • Ешьте легкую пищу, например фрукты, вареные овощи и нежирное мясо;
  • Не ешьте неперевариваемую и жирную пищу;
  • Не употреблять алкогольные и газированные напитки;
  • Не принимайте лекарства от диареи.

Если кишечная инфекция не проходит через 2 дня, рекомендуется обратиться к врачу в больницу. В зависимости от микроорганизма, вызывающего заболевание, может потребоваться госпитализация и внутривенное лечение антибиотиками.

.

Отвар Si-Jun-Zi способствует восстановлению функции кишечника после непроходимости путем регулирования гомеостаза кишечника

Непроходимость кишечника - распространенное заболевание, требующее абдоминальной хирургии, со значительной заболеваемостью и смертностью. В настоящее время не существует эффективного лечения обструкции, кроме хирургической резекции или декомпрессии. Отвар Si-Jun-Zi - это известное китайское лекарство, используемое для восполнения ци и улучшения функций селезенки.Современные фармакологические исследования показывают, что этот рецепт может улучшить работу желудочно-кишечного тракта и укрепить иммунную функцию. В этом исследовании мы исследовали влияние известной китайской травяной формулы, отвара Si-Jun-Zi, на восстановление функции кишечника после снятия непроходимости на модели кролика. Мы обнаружили, что отвар Si-Jun-Zi может уменьшить повреждение слизистой оболочки кишечника, способствуя восстановлению тонкой кишки. Кроме того, отвар Si-Jun-Zi может регулировать иммунную систему кишечника.Наши результаты показывают, что отвар Si-Jun-Zi способствует восстановлению функции кишечника после непроходимости, регулируя гомеостаз кишечника. Наши наблюдения показывают, что отвар Si-Jun-Zi потенциально является терапевтическим препаратом при кишечной непроходимости.

1. Введение

Кишечная непроходимость - распространенное заболевание, требующее абдоминальной хирургии, со значительной заболеваемостью и смертностью. Кишечная непроходимость часто возникает в тонком или толстом кишечнике [1]. Независимо от исходной причины непроходимости, в непроходимых сегментах происходит ряд патофизиологических изменений.Эти изменения вызывают такие симптомы, как вздутие живота, рвота, спазмы в животе и запор, и могут привести к кишечной недостаточности [2].

Функция кишечника зависит от нормального и сбалансированного гомеостаза кишечника, тогда как гомеостаз кишечника зависит от сложных взаимодействий между эпителием кишечника и кишечной иммунной системой [3]. На клеточном уровне динамические перекрестные помехи между эпителиальными клетками кишечника (IEC) и местными иммунными клетками представляют собой одну из фундаментальных особенностей гомеостаза кишечника.Эти взаимодействия важны не только для патогенеза кишечных расстройств, таких как ВЗК, болезнь Крона и кишечная непроходимость, но также необходимы для поддержания нормального гомеостаза кишечника [4]. Наше предыдущее исследование показало, что кишечная непроходимость может вызвать серьезное нарушение гомеостаза кишечника. Эпителиальные клетки кишечника и иммунная система кишечника значительно ухудшаются по мере прогрессирования обструкции. Таким образом, восстановление кишечного гомеостаза может быть привлекательной стратегией лечения кишечной непроходимости у человека.

Китайская медицина Отвар Si-Jun-Zi - это известная травяная формула, состоящая из четырех китайских трав: корня женьшеня, Atractylodes macrocephala , корня солодки и корня пории. Эта формула считается мягкой по своей природе. Он уравновешивает ци и бодрит селезенку. Современные фармакологические исследования показывают, что этот рецепт влияет на несколько других физиологических функций, таких как улучшение функции желудочно-кишечного тракта [5], укрепление иммунной системы [6, 7], улучшение гемопоэтической функции костного мозга и ускорение выработки красных кровяных телец.Этот рецепт можно использовать и для лечения злокачественных новообразований пищеварительного тракта [8]. Сяо и Ян обнаружили, что отвар Si-Jun-Zi может улучшить иммунную функцию и качество жизни, а также уменьшить побочные эффекты химиотерапии у пациентов с колоректальным раком, проходящих курс химиотерапии [7]. Лю и др. обнаружили, что отвар Si-Jun-Zi может способствовать восстановлению поглощения глюкозы в тонком кишечнике крыс с синдромом недостаточности Pi-qi, вызванным резерпином [9]. Модифицированный отвар Si-Jun-Zi может замедлять образование остеопороза, вызванного преднизоном, за счет стимуляции дифференцировки остеобластов и ингибирования остеокластогенеза [10].Клиническое наблюдение Guo et al. обнаружили, что отвар Chenxia Si-Jun-Zi может способствовать восстановлению желудочно-кишечной функции пациента и сократить количество дней госпитализации [5]. Однако терапевтический

.

границ | Вызов слизистой оболочки кишечника при сепсисе

Введение

Слизистая оболочка - это высокоорганизованная и разделенная на части структура, которая выстилает полости нашего тела, например, дыхательные, мочеполовые и кишечные тракты. Он обеспечивает интерфейс между внешней средой и тканями хозяина (1), обладая различными функциями, включая поглощение воды, питательных веществ и газов, секрецию молекул, удаление отходов, улучшение биомеханических свойств и поддержание иммунитета.Поэтому неудивительно, что общая площадь поверхности пищеварительного и дыхательного трактов намного превышает размер поверхности нашего самого большого органа - кожи (2). Эти функции также требуют уникальной иммунной системы, которая строго регулируется, и называется иммунной системой слизистой оболочки (MIS) (2). MIS в кишечнике способен различать регулярный поток питательных веществ, аутоантигены, разнообразную среду комменсальных бактерий и вторжение патогенных микробов (3–5). Лимфоидные компартменты, обычно известные как лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой (MALT), интегрированы в слизистую оболочку и выполняют иммуно-ассоциированную деятельность.Организованный MALT был обнаружен не только в кишечнике (GALT), но и в ряде других мест, например, в носоглотке, слюнных железах и протоках, гортани, бронхах и тканях мочеполовой системы (6). В кишечнике структурная организация сосуществующих симбиотических бактерий уникальна, где только в толстой кишке содержится 10 11 –10 12 бактерий на грамм фекалий, что является самой высокой концентрацией во всем кишечном тракте (2). Однако дисбаланс сосуществования кишечного микробиома с хозяином может потенциально угрожать благополучию (1, 5, 7, 8).

Гомеостатический статус-кво в основном поддерживается поддержанием целостности кишечного барьера. В принципе, любая инфекция или тяжелая внекишечная травма могут вызвать значительные изменения гомеостаза кишечного барьера, что может привести к сильному образованию и секреции протеолитических ферментов кишечника, изменениям в формировании и составе слизистого слоя (9, 10), увеличению количества эпителиальных клеток. проницаемость и повреждение клеток кишечника с последующей воспалительной сигнализацией (5, 9, 10).Эти отчетливые патофизиологические изменения часто встречаются у пациентов с сепсисом. Ранее сепсис определялся как системная воспалительная реакция (ССВО) с основной инфекционной причиной (11). Объявленный «тихим убийцей» в отделениях интенсивной терапии и с высоким глобальным уровнем смертности, сепсис был недавно переопределен как «опасная для жизни дисфункция органа, вызванная нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию» (12, 13). В клинических условиях диффузные и скрытые симптомы часто затрудняют диагностику сепсиса.Для определения септических состояний клиницисты и ученые-клиницисты могут использовать шкалу последовательной (связанной с сепсисом) оценки органной недостаточности (SOFA), которая позволяет более точно определять дисфункцию органа, связанную с сепсисом, по сравнению с критериями SIRS (12-15). . Тревожные темпы сепсиса с возможным развитием синдрома полиорганной дисфункции (СПОН) часто включают диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию (ДВС), что делает пациентов с сепсисом колоссальной проблемой как для клиницистов, так и для исследователей.

Годы исследований были сосредоточены на различных тонкостях, от основной патологии до клинических целей, которые могут помочь в лечении пациентов с сепсисом. В рамках нашего обзора мы рассматриваем влияние сепсиса на слизистую оболочку кишечника в отношении основных иммунологических механизмов, приводящих к нарушению регуляции системы слизистой оболочки кишечника, и области связанных с ними многообещающих терапевтических стратегий.

Взаимосвязь между структурой и функцией кишечника для поддержания иммунной защиты

Поверхность тонкой кишки образована монослоем высокопризматического эпителия, который преобразован в такие структуры, как складки, ворсинки (0.2–1 мм), крипты и микроворсинки. Крипты содержат стволовые клетки, которые генерируют эпителиальные клетки кишечника (IEC). Клетки Панета внутри крипт секретируют антимикробные пептиды (AMP), например α-дефенсин и лизоцим, чтобы обеспечить защиту кишечника от патогенных поражений (16, 17). IECs в ворсинках реабсорбируют питательные вещества и связаны между собой плотными контактами (TJs) (например, окклюдинами, клаудинами), которые образуют апикальные параклеточные уплотнения, тем самым предотвращая поток гидрофильных молекул (18). Далее вдоль МЭК пролегают стыковые соединения (например,g., кадгерины) и щелевые соединения (например, коннексины), все из которых определяют клеточную полярность и регулируют межклеточную коммуникацию и обмен веществ. Эпителий также может секретировать провоспалительные цитокины и активные формы кислорода (АФК) в ответ на патогены и метаболический стресс (19). Бокаловидные клетки ворсинок производят слизь, ключевой компонент кишечного барьера. На поверхности эпителия тонкой кишки присутствует единичный незакрепленный слой слизи (20, 21). Слизь содержит растворимые гликопротеины, называемые муцинами, которые в норме заряжены отрицательно и состоят из основного белка, к которому присоединены несколько полисахаридных фрагментов, способных связывать молекулы воды (22).Помимо преобладающего муцина-2 (MUC2), бокалом секретируются другие биоактивные молекулы, например связанные с мембраной муцины, такие как MUC1, MUC3 и MUC17, а также пептиды, такие как связывающий белок Fc-γ и пептиды фактора трилистника кишечника. клетки (22, 23). Они играют важную роль в поддержании гомеостаза слизистой оболочки, в основном за счет ограничения контактов между комменсалами / патогенами и IEC (23). Слизистая оболочка толстого кишечника состоит из крипт без ворсинок и со значительно большим количеством бокаловидных клеток по сравнению с тонкой кишкой.Ободочная кишка функционирует главным образом как орган, реабсорбирующий воду и электролиты, и дополнительно производит слизь. Одним из важных отличий является двойной слой слизи на поверхности эпителиальных клеток толстой кишки, где внутренний слой находится непосредственно над эпителием, в основном неподвижен и тоньше, чем внешний слой слизи, который не прикреплен к стенке толстой кишки (24). Оба слоя состоят из гелеобразующего MUC2, но гликопротеины внутреннего слоя образуют большую и плотную сеть, тогда как внешний слой состоит преимущественно из продуктов расщепления MUC2 (25).

Что касается клеточного иммунитета в кишечнике, существует хорошо регулируемое взаимодействие между антигенпрезентирующими дендритными клетками (ДК), кишечными макрофагами и адаптивными иммунными клетками. После распознавания антигенов и / или патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) через рецепторы распознавания паттернов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-подобные рецепторы, кишечные DC регулируют иммунный ответ путем усиления или подавление активности Т-клеток. Для этого дендриты DC проникают в межклеточные пространства через TJs кишечника, сохраняя целостность барьера (26).DC через эти дендриты воспринимают и связывают просветные PAMP и бактерии и представляют процессированные антигены иммунным клеткам, расположенным в лимфоидных фолликулах, обнаруженных в соединительной ткани и собственной пластинке. Кишечные макрофаги (тип CX3CR1 hi ) также могут ощущать PAMP, образуя трансэпителиальные дендриты (TED). Следует отметить, что этот конкретный тип макрофагов наблюдается только в подвздошной кишке мышей, и важность TED остается неясной (27). Другой способ реабсорбции антигенов достигается с помощью клеток ворсинок с микроскладками, которые предлагают антигенам канал к лимфоидной ткани, где антигенпредставляющие клетки резорбируют молекулы и представляют их CD4 + Т-клеткам через Major-Histocompatibility-Complex II (28).Более того, ДК избирательно вызывают про- или противовоспалительный иммунный ответ, взаимодействуя с Т- и В-клетками. Клетки IgA + -B колонизируются в собственной пластинке и секретируют IgA в просвет посредством трансцитоза (29–31) (рис. 1). Эта сложная кишечная организация подвержена активации и нарушению регуляции во время сепсиса.

Рисунок 1 . Сепсис вовлечен в несколько патофизиологических процессов, касающихся целостности кишечного эпителия, перфузии, коагуляции, ферментативного ответа и MIS.При сепсисе бактерии и их продукты (PAMP), включая LPS, PG и бактериальную ДНК, могут распознаваться PRR (например, TLR2 и TLR4) на поверхности макрофагов, нейтрофилов, DC и даже IEC (19, 32) . Таким образом, кишечные макрофаги и DC как часть MIS могут обнаруживать просветные PAMP через трансэпителиальные дендриты (TED) (26, 27, 33). Следовательно, PAMP вызывают «цитокиновый шторм» провоспалительных медиаторов, которые вызывают локальное кишечное и системное воспаление (32). Высвобождаемые медиаторы могут приводить к усилению активности молекул эндотелиальной адгезии (например,g., ICAM, VCAM, E- и P-селектин), что приводит к увеличению набора нейтрофилов и моноцитов и, в свою очередь, к увеличению уровней провоспалительных цитокинов и АФК (34, 35). Эти клеточные реакции усугубляют вазодилатацию и вызывают высокий уровень утечки капилляров с развитием интерстициального отека. Локальный ДВС-синдром часто наблюдается при сепсисе с пониженным поступлением кислорода и питательных веществ, но с повышенной концентрацией углекислого газа (36, 37). Гипоксия, в свою очередь, приводит к усилению апоптоза и некроза IEC, а регенерация этих IEC подавляется во время сепсиса (38-40).Кроме того, нарушается целостность IEC и может облегчаться бактериальная транслокация. Протеазы поджелудочной железы способны к самоперевариванию и потенцированию MOF, а самопереваривание приводит к повышенному высвобождению дополнительных DAMP (10, 19, 41, 42). MIS, иммунная система слизистой оболочки; PAMP, молекулярные структуры, связанные с патогенами; DAMPs, молекулярные структуры, связанные с опасностями; ЛПС, липополисахарид; PG, протеогликан; PRR, рецепторы распознавания образов; TLR, толл-подобный рецептор; ДК, дендритные клетки; IECs, кишечные эпителиальные клетки; TED, трансэпителиальные дендриты; ДВС-синдром - диссеминированное внутрисосудистое свертывание; MOF - полиорганная недостаточность; ICAM, молекула межклеточной адгезии 1; VCAM, белок адгезии сосудистых клеток 1; ROS, активные формы кислорода; М-клетки, микроскладчатые клетки; AMP, антимикробные пептиды; APC, антигенпрезентирующие клетки; TJ, узкие стыки; MALT, молекулярный паттерн, связанный со слизистой оболочкой.

Дисфункция кишечного барьера и системные последствия во время сепсиса

Главный патофизиологический механизм сепсиса заключается в привлечении воспалительных клеток и генерации подавляющего провоспалительного ответа. PAMP, например, липополисахарид (LPS), пептидогликан и бактериальная ДНК, а также молекулярные структуры, связанные с повреждениями (DAMP), включая митохондриальную ДНК, белок B1 с высокой подвижностью и амилоид A сыворотки, приводят к усилению адгезии. молекул на эндотелии кишечника с последующим привлечением нейтрофилов и макрофагов (43).При миграции в ткани кишечника эти клетки первой линии защиты продуцируют провоспалительные цитокины, клинически проявляющиеся как классические признаки местного и системного воспаления (32, 44). Компоненты клеточной стенки грамотрицательных и грамположительных бактерий активируют PRR, такие как TLR4 и TLR2, соответственно, что приводит к «цитокиновому шторму» провоспалительных медиаторов, генерируемых в основном через митоген-активируемую протеинкиназу и пути NF-κB (32). ). Следует отметить, что провоспалительные реакции перемежаются с противовоспалительными ответами, также называемыми синдромом компенсаторного противовоспалительного ответа (45–47), когда пациенты с сепсисом подвергаются перепрограммированию своих защитных стратегий и часто не могут устранить первичную инфекцию, таким образом невозможность предотвратить развитие вторичной инфекции (33).Однако начальный гипервоспалительный ответ может преобладать, чтобы эффективно изолировать локальные инфекционные очаги и ограничить системный вторичный эффект (33). Дисфункцию кишечного барьера можно рассматривать как результат и причину развития сепсиса, характеризуемого повышенной проницаемостью слизистого слоя (5, 9, 10, 23, 48–51), нарушением перфузии слизистой оболочки (38, 52–54), развитием тканей отек, связанная с коагуляцией местная дисрегуляция (36, 37), бактериальная транслокация (48, 55, 56) и сдвиг микробиома кишечника (57, 58).Кроме того, апоптотические и некротические механизмы повреждают эпителий слизистой оболочки, что приводит к порочному циклу дальнейшего высвобождения DAMP, подпитывающего воспалительные реакции в сочетании с развитием язв и кровотечений и обострением гомеостатического дисбаланса слизистой оболочки (Рисунок 1) (50, 59). Причины и последствия дисфункции кишечного барьера подробно описаны в литературе.

Нарушения тонуса и перфузии сосудов

Гипоперфузия в чревной области считается одной из основных причин нарушения барьера слизистой оболочки кишечника во время сепсиса (38).На внутреннюю сосудистую систему обычно приходится около 25% общего сердечного выброса, который увеличивается до 35% во время пищеварения (60, 61). Перфузия в основном контролируется местными медиаторами, включая оксид азота и производные простагландина, но также и системными медиаторами, такими как вазоактивное вещество P, и симпатической иннервацией (61). Спланхническая гипоперфузия превращает кишечник в орган, вырабатывающий цитокины, который выделяет «токсичную жидкость», содержащую провоспалительные агенты, и вызывает СПОД через кровообращение (48).Гиповолемия и угнетение сердца во время сепсиса связаны с устойчивым воспалительным ответом цитокинов и других медиаторов воспаления (39). Клетки крови, эндотелий и гладкая мускулатура сосудов являются потенциальными мишенями этих провоспалительных цитокинов, ведущих к расширению сосудов, высокой утечке капилляров, увеличению венозной емкости и уменьшению венозного возврата, что все приводит к снижению сердечного выброса и перфузии тканей (39, 40 ). В свою очередь, система ренин-ангиотензин-альдостерон стимулируется и все чаще вырабатывает сосудосуживающие агенты, которые также усиливают локальную гипоперфузию, тем самым развивая как микро-, так и макроциркуляторные нарушения (39, 52, 62–64).Как общее следствие, перфузия слизистой оболочки кишечника снижается во время сепсиса, что приводит к дальнейшей гипоксии и последующему разрушению слизистого барьера (38). Исследования с использованием лазерных допплеровских измерений также показали, что CLP-индуцированный сепсис у нормотензивных крыс вызвал уменьшение количества перфузируемых капилляров в слизистой оболочке тонкой кишки (65). В этом контексте также известно, что кровоток в слизистой оболочке зависит от воспалительных процессов (52). В результате чрезмерного воспаления, связанного с сепсисом, микрососуды теряют способность регулировать кровоток и распределение кислорода, главным образом, на основе генерации АФК (39, 40, 66).Как следствие, увеличение кровотока за счет расширения сосудов во время гипоперфузии невозможно (53, 54), что объясняет, почему максимальная экстракция O 2 не может быть достигнута при сепсисе (Рисунок 1). Еще одним процессом, который приводит к нарушению местной вазодилататорной реакции, является патологическое открытие артериовенозных шунтов, которое изменяет кровоток между гипоперфузированной и перфузированной областями (39, 67).

Существуют и другие вызванные сепсисом изменения перфузии, включая увеличение межкапиллярных расстояний из-за отека (39) и больших диффузионных расстояний (39, 63).Однако патофизиологические подробности выходят за рамки этого обзора.

Повышенная проницаемость кишечника

Хорошо известно, что сепсис приводит к нарушению функции кишечного барьера с повышенной проницаемостью (5, 9, 10, 23, 48, 49, 51, 68, 69). Локально перенесенные бактерии и воздействие эндотоксина приводят к локальной активации MIS и, в свою очередь, к выработке различных про- и противовоспалительных цитокинов IEC и иммунными клетками кишечника. Этот клеточный ответ может также вносить вклад в системный ответ (рис. 2).Кроме того, активация иммунных клеток кишечника приводит к дальнейшему увеличению проницаемости кишечника за счет изменения TJs (68, 69, 84, 85). Индукция экспериментального сепсиса приводит к перераспределению белков TJ окклюдина и клаудина-1, 3, 4, 5 и 8 (68, 85). В соответствии с этим, эндотоксемия мышей привела к нарушению ультраструктуры окклюдина и зонулина-1 (ZO-1) в кишечном эпителии (86). Следует отметить, что эти изменения можно исправить стимуляцией блуждающего нерва (86) или даже лечением растительными продуктами, включая берберин (87).Известно, что берберины снижают активность киназы легкой цепи миозина (КЛЦМ) и активность NF-κB, представляя собой механистические промежуточные соединения, которые могут модулировать организацию TJ. При разработке этого механизма было обнаружено, что КЛЦМ фосфорилирует легкую цепь миозина, которая вызывает сокращение цитоскелета и нарушение соединений (88). Кроме того, было обнаружено, что β-катенин, другой белок организации TJ, неравномерно распределяется у крыс, получавших LPS, в то время как фактор активации тромбоцитов, по-видимому, ослабляет эту дезорганизацию (89).Совсем недавно были обнаружены повышенные уровни ZO-1 в плазме во время экспериментального сепсиса и повышенная концентрация зонулина в плазме, регулятора TJ, у пациентов с сепсисом (90). Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) и особенно ее продукт простагландин D2, по-видимому, играют важную роль в поддержании эпителиальных ТС и барьерной функции, потому что отсутствие ЦОГ-2 привело к повышенной проницаемости подвздошной кишки мыши и к снижению экспрессия белков TJ (91). Следовательно, усиленная бактериальная транслокация и более высокий уровень смертности наблюдались у мышей с септическим COX-2-нокаутом после перевязки слепой кишки и пункции (CLP) (91).При повышенной проницаемости становится неизбежной транслокация бактерий, весьма вероятная угроза для системы слизистой оболочки кишечника.

Рисунок 2 . Вызванные сепсисом изменения перфузии, сосудистого тонуса и коагуляции приводят к гипоксическому микроокружению кишечной ткани (38). Таким образом, нарушается защитный гелеобразующий слой слизи MUC2 (22). И бактерии (продукты), и (поджелудочная железа) протеазы получают доступ к эпителию кишечника, вызывая повреждение, за которым следует усиление провоспалительной передачи сигналов (41, 48, 70, 70, 71).Кроме того, MMP (например, MMP13) способны расщеплять связанный с мембраной про-TNF в sTNF, который, в свою очередь, способен стимулировать кавеолин-1-зависимый эндоцитоз TJ (72, 73). Одним из последствий является нарушение и нарушение функции кишечного барьера (72). Кишечные комменсальные микробы регулируют созревание MIS и поддерживают местный иммунитет слизистой оболочки (8, 74). Во время сепсиса хорошо регулируемое взаимодействие между комменсальным микробиомом, IEC и иммунными клетками слизистой оболочки становится несбалансированным. Происходит индуцированный сепсисом переход от физиологического микробиома к «патобиомуу», который способен нарушать регуляцию иммунной системы путем активации PRR (32, 58).SP-A и SP-D могут быть синтезированы IEC (75, 76). Эти SP способны увеличивать проницаемость бактериальных мембран и, в свою очередь, уменьшать бактериальную нагрузку (77). IEC производят АМП (например, α-дефенсин и лизоцим), чтобы обеспечить защиту кишечника от патогенных поражений. Таким образом, AMP могут действовать двумя способами: с одной стороны, непосредственно путем уничтожения антимикробных препаратов, а с другой стороны, путем модуляции врожденного иммунитета (78). Факторы комплемента в основном продуцируются в печени (79, 80), но также было выявлено, что IECs синтезируют и секретируют C3 в просвет кишечника (81) и, таким образом, также могут играть роль в кишечном иммунитете (82, 83).IECs, клетки кишечного эпителия; MUC2, муцин-2; ММП, матриксные металлопротеиназы; TNF, фактор некроза опухоли; sTNF, растворимый TNF; TJs, узкие стыки; MIS, иммунная система слизистой оболочки; PRR, рецепторы распознавания образов; TLR, толл-подобный рецептор; SP, сурфактантный белок; AMP, антимикробные пептиды; C3, дополнительный коэффициент 3; ЛПС, липополисахарид; DC, дендритная клетка; IgA, иммуноглобулин А.

Бактериальная транслокация через слизистую

Проницаемость кишечника теоретически указывает на возможность локальной бактериальной транслокации, что подтверждается несколькими доказательствами.Например, TLR играют роль в управлении ответом посредством активации КЛЦМ, как показано на животных, получавших морфин, что, в свою очередь, способствует бактериальной транслокации и даже вызывает инфекцию или сепсис кишечного происхождения (92). Другие факторы, такие как фактор роста инсулина-1, способствуют транслокации бактерий, которая вызывает апоптоз кишечных клеток (93) или повышение пневмоперитонеального давления (во время лапароскопической хирургии) (94). Сообщалось также о развитии сепсиса как вторичного эффекта пневмонии из-за повреждения слизистой оболочки и микрососудов кишечника (95).В свою очередь, бактериальная транслокация может происходить как обычный процесс, вторичный по отношению к первичной инфекции, тяжелой травме или серьезному хирургическому вмешательству, вызывая сепсис и, следовательно, поддерживая «гипотезу кишечного происхождения сепсиса» (96).

Есть и другие предположения о движущей силе сепсиса и СПОН. Транслирующие бактерии и эндотоксин из просвета кишечника могут не напрямую попадать в системный кровоток, а скорее вызывать иммунный ответ в локальном GALT или дренирующих лимфатических узлах, что приводит к значительным системным эффектам, например, через «токсическую лимфу» (рис. 2). ) (48, 70).Брыжеечная лимфа содержит несколько различных белков и липидных факторов, включая модифицированные виды альбумина (97), которые могут вызывать повреждение клеток и активацию TLR4, что приводит к праймированию нейтрофилов и вызывает удаленное повреждение легких (98). В соответствии с этим была обнаружена корреляция между дисфункцией кишечного барьера и вторичным повреждением легких (48, 49). Поскольку за последнее десятилетие были разработаны новые методы обнаружения бактерий (продуктов) в наномасштабе, дальнейшие клинические исследования могут помочь переоценить и прояснить парадигму «бактериальной транслокации» и ее механизмы.

Коагуляция и ее факторы, модулирующие дисфункцию слизистой оболочки

Механизмы чахоточной коагулопатии, вызванной сепсисом, разнообразны. Фактор прокоагулянтной ткани (TF), который продуцируется печенью, моноцитами, нейтрофилами и эндотелиальными клетками, значительно увеличивается после воздействия эндотоксина или PAMP (36, 99, 100). Синхронное ингибирование фибринолиза происходит за счет повышенной продукции ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и подавления пути протеина C, которые важны для инициации и прогрессирования коагулопатии с клиническими проявлениями как тромбоза, так и ДВС-синдрома (36, 37). ).Хотя кишечные нарушения микроциркуляции являются обычным явлением во время ДВС-синдрома, вызванного сепсисом, различные факторы свертывания крови могут прямо или косвенно влиять на физиологию кишечника и набор иммунных клеток. Например, у крыс с сепсисом наблюдалось снижение функциональной плотности капилляров, что указывало на снижение перфузии микрососудов, что можно было исправить, если этих животных лечили фактором XIII (FXIII) (101). Кроме того, дефицит фактора XI может обеспечить преимущество в выживании мышей с перитонеальным сепсисом (102).В соответствии с этим, в кишечном эпителии крыс CLP были обнаружены нарушения микроциркуляции, связанные с высокими уровнями кишечного ТФ, все из которых можно было улучшить с помощью сульфоната натрия таншинона IIA, вещества, которое, как недавно было предложено, проявляет защитное действие против нарушений свертывания крови (103). Аналогичные эффекты были показаны для ингибитора тромбина Аргатробан (104). Двойное фармакологическое ингибирование фактора II и фактора Ха с помощью SATI привело к сохраненной активации коагуляции без кровотечений и защите функции органов во время экспериментального сепсиса у бабуинов, что представляет собой многообещающий инструмент против индуцированного сепсисом ДВС (105).Кроме того, было показано, что лечение рекомбинантным человеческим антитромбином улучшает адгезию лейкоцитов в брыжеечных венулах и уменьшает повреждение кишечника у крыс с эндотоксемией (106) и одновременно улучшает 28-дневную смертность у пациентов с сепсисом (107). Тем не менее, применение PAI-I (108) или рекомбинантного тромбомодулина человека (109) не показало положительных эффектов у пациентов с сепсисом. Связывая иммунитет слизистой оболочки с коагуляцией, недавно было показано, что макрофаги M2 слизистой оболочки содержат внутриклеточные запасы FXIII.Количество клеток этого подтипа снижается в воспаленной слизистой оболочке при язвенном колите (110). Ранее было обнаружено, что прокоагулянтная активность макрофагов повышается у крыс с истощенной микрофлорой кишечника и перорально получавших стрептомицин-резистентную кишечную палочку E.coli , что подразумевает, что кишечник является фокусом, из которого возникает системное воспаление (111). Было показано, что дефицит карбоксипептидазы B2, фермента, способного расщеплять как фибриноген, так и центральные компоненты комплемента C3 и C5, дает мышам преимущество в выживании, что в основном опосредовано C3a-индуцированным рекрутингом перитонеальных макрофагов (112).Хотя есть доказательства интенсивного взаимодействия между коагуляцией и врожденным иммунным ответом, вызывающим воспаление во время сепсиса, точные механизмы, лежащие в основе, все еще необходимо определить.

Апоптоз как центральный фактор повреждения кишечника

Апоптотические события играют решающую роль в развитии сепсиса. Интересно, что в моделях сепсиса на мышах и в исследованиях аутопсии людей с сепсисом практически не было каких-либо значительных гистологических изменений, за исключением повышенного апоптоза эпителия / лимфоцитов кишечника по сравнению с умершими пациентами без сепсиса (113).Тем не менее экспериментальная профилактика апоптоза на моделях сепсиса увеличивала выживаемость (33, 113), и, следовательно, гипотеза об апоптозе иммунных клеток как важном патологическом механизме сепсиса также может представлять особый интерес для иммунитета слизистых оболочек (114). Сепсис, вызванный пневмонией Pseudomonas aeruginosa , был, например, вызван апоптозом кишечного эпителия, связанным со сниженной пролиферацией эпителия (45). Механическое исследование апоптоза кишечных клеток при сепсисе выявило сверхэкспрессию гена интерлейкин (IL) -1β-превращающего фермента, который может играть важную роль при экспериментальном сепсисе (115).Кроме того, когда антиапоптотический протоонкоген Bcl-2 был сверхэкспрессирован в кишечнике, на мышиных моделях было обнаружено снижение индуцированного сепсисом апоптоза кишечного эпителия (45, 116, 117). Было показано, что микроРНК 195, регулятор экспрессии гена Bcl-2, который помогает поддерживать про / антиапоптотический баланс, активируется при сепсисе мышей, и ее ингибирование может предотвращать апоптоз и даже развитие СПОН (118). Таким образом, новые подходы к улучшению барьерной функции кишечника во время сепсиса могут быть представлены применением подавляющих микроРНК, регулирующих апоптоз кишечника (117, 118).

Помимо обычных датчиков, связанных с апоптозом, другие молекулы также участвуют в связанных с сепсисом апаптотических механизмах. Было установлено, что цитокин IL-15 способен предотвращать апоптоз, а также подавлять иммунитет. При сепсисе IL-15 снижал скорость апоптоза кишечного эпителия и увеличивал экспрессию Bcl-2 и IFN-γ в IEC, а также в популяции естественных клеток-киллеров, которые дополнительно продуцировали IFN-γ (119, 120). Следует отметить, что белки сурфактанта легких SP-A и SP-D, как было дополнительно обнаружено, генерируются эпителиальными клетками тонкого и толстого кишечника и в клетках желудка (75, 76), и в отсутствие SP-A и -D привело к усилению индуцированного ЛПС апоптоза первичных IEC (77).Тем не менее, до какой степени молекулы поверхностно-активного вещества могут терапевтически защищать кишечный барьер, еще предстоит исследовать.

Микробиом кишечника как действующее лицо и цель

В течение последнего десятилетия было определено, что комменсальный микробиом играет ключевую роль в кишечном иммунитете, поскольку микробы регулируют созревание MIS (8, 74), поддерживают местный иммунитет слизистой оболочки (7, 8) и регулируют рост клеток и поддержание функция эпителиального барьера (1, 5). Вероятно, что иммунная система человека не только контролирует бактерии, но и микробиом также регулирует функцию иммунных клеток, особенно на поверхности слизистых оболочек (8, 121).Предположительно, он модулирует неонатальный иммунитет и определяет восприимчивость к инфекции в зависимости от способа родов (122–125). Изменения микробиоты легких из-за колонизации кишечными микробами также были показаны в исследованиях на животных, что в некоторой степени может объяснить частое одновременное появление острого респираторного дистресс-синдрома с сепсисом (126). Если симбиоз между комменсальными бактериями и человеком-хозяином становится несбалансированным, врожденная и адаптивная иммунные системы нарушаются (рис. 2) (121, 127).Снижение или даже потеря защитных анаэробов в образцах фекалий наблюдается у пациентов с тяжелым сепсисом (57, 58), и гипотетически этот «патобиом» способен манипулировать и нарушать регуляцию иммунной системы у пациентов с критическим сепсисом и больных (58). Более того, комменсальные бактерии участвуют в регуляции Т-клеточного иммунитета CD4 + , хотя точные механизмы остаются неизвестными (128). Указывая на вредный эффект опиоидных анальгетиков при лечении пациентов в критическом состоянии, мышиный полимикробный сепсис с лечением опиоидами избирательно влиял на транслокацию и распространение грамположительного кишечного микробиома, вызывая его провоспалительные эффекты через цитокины IL-6 и IL-17A (129).Кроме того, было показано, что функция и старение нейтрофилов как первой клеточной линии защиты регулируются микробиомом во время сепсиса (130, 131). В целом, есть соблазн предположить, что терапевтическое вмешательство в измененный микробиом может улучшить барьерную, иммунную и функцию органов, а также исход сепсиса.

Кишечный ферментативный ответ вызывает самоуничтожение

Основные механизмы взаимодействия между ферментами поджелудочной железы, сепсисом и септическим шоком остаются неясными, хотя Шмид-Шёнбейн и его коллеги уже выдвинули гипотезу в 2005 году, что ферменты поджелудочной железы способны к самоперевариванию и потенцированию полиорганной недостаточности (MOF) ( 41).В случае гипоперфузии / ишемии кишечника, вызванной сепсисом, процессы самопереваривания могут влиять на слизистый барьер (10, 42). Такое самопереваривание может привести к повышенному высвобождению DAMP и усилению системного ответа из-за высвобождения провоспалительных медиаторов в стрессовых IEC (рис. 2) (19, 42, 71). Ингибирование ферментов поджелудочной железы с последующим предотвращением кишечно-специфического самопереваривания действительно улучшило исход мышей с сепсисом (132). В связи с этим ингибирование протеаз поджелудочной железы транексамовой кислотой снижает воспаление и может также использоваться в качестве будущего лечения сепсиса помимо его применения при лечении травматической коагулопатии (132).Кишечная щелочная фосфатаза (IAP) - еще один фермент, который защищает границы кишечной щетки, особенно от кишечной бактериальной инвазии (133). Некоторые из основных функций IAP - регуляция pH поверхности двенадцатиперстной кишки (посредством секреции HCO3), смягчение воспаления кишечника с помощью PAMP и контроль микробиома кишечника (134). IAP-опосредованная инактивация бактериальных продуктов, включая LPS, снижает их связывание с TLR4 и уменьшает возникающие воспалительные реакции. Интересно, что в отсутствие бактерий отсутствие экспрессии IAP приводит к потере защиты слизистой оболочки (135).У мышей, получавших IAP после воздействия смертельной дозы Escherichia coli , показатель выживаемости увеличился на 80% по сравнению с 20% в контрольной группе сепсиса (135, 136). В заключение следует отметить, что потеря экспрессии или функции IAP увеличивает воспаление кишечника, дисбактериоз и бактериальную инвазию, что приводит к системному воспалению (134).

LPS может, кроме того, индуцировать экспрессию матриксной металлопротеиназы 7 (MMP7) и дегрануляцию клеток Панета, что приводит к увеличению кишечной проницаемости (17).MMP7 наблюдался как усилитель воспаления; Мыши с дефицитом MMP7 демонстрировали ослабленную воспалительную реакцию кишечника (137). MMP7 способен активировать α-дефенсин, который, в свою очередь, стимулирует высвобождение IL-6 макрофагами и эпителием подвздошной кишки, тем самым усиливая местное воспаление и повреждение кишечника (137). Более того, MMP7 также коррелирует с потерей целостности кишечного барьера, усилением бактериальной транслокации и развитием MOF (137). Точно так же было описано, что MMP13 играет роль при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) и во время сепсиса (72).Он способен расщеплять связанный с мембраной про-TNF в растворимый биоактивный TNF, который может влиять на TJs посредством кавеолин-1-зависимого эндоцитоза (72). Последствиями являются потеря TJ, повышенная кишечная проницаемость и создание нового пути миграции бактерий, что вызывает дальнейшее воспаление (72, 73, 138). ММП также присутствуют в толстом кишечнике и играют аналогичную роль в прогрессировании сепсиса через аналогичные механизмы. MMP-1, 2, 3 и 9 были обнаружены в слизистой оболочке толстой кишки человека, и их количество также увеличивалось во время ВЗК (139, 140).Однако их точная роль в сепсисе еще предстоит исследовать.

Метаболический ответ в слизистой оболочке кишечника

Хотя кишечная проницаемость увеличивается, всасывание аминокислот в кишечнике нарушается уже через 24 ч после начала сепсиса (141). В связи с этим in vivo, и в исследованиях realiter показали, что абсорбция и метаболизм глутамина в кишечнике снижается во время сепсиса из-за подавления активности глутаминазы (142). Напротив, добавление глутамина улучшило другие эффекты сепсиса: оно уменьшило бактериальную транслокацию, восстановило проницаемость и характеристики микроциркуляции (143–146) и даже увеличило количество и выживаемость кишечного эпителия, блокируя секрецию воспалительных цитокинов с помощью CD8αα (+) TCRαβ (+ ) IEL-клетки (147) и γδT-IEL (148).В качестве дополнительного фактора риска диета с высоким содержанием жиров была вредной для исхода сепсиса и усугубляла эндотоксемию у мышей, разрушая Bifidobacterium spp . колония. Коррекция дисбактериоза и его последствий кормлением пребиотической олигофруктозой привело к снижению системного воспаления при экспериментальном (149) и клиническом сепсисе (150). Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что сложный набор промежуточных продуктов метаболизма, кишечного микробиома и воспалительных реакций после сепсиса требует дальнейшего изучения и представляет собой многообещающий терапевтический потенциал.

Терапевтические подходы к улучшению иммунопатологии слизистой оболочки, связанной с сепсисом

В эпоху возрождения из «терапевтического кладбища сепсиса» новые фармакологические подходы обращаются к важнейшим аспектам динамизма слизистой оболочки кишечника. Например, диетический дипептид гамма-1-глутамил-1-валин (γ-EV), который приводит к снижению провоспалительных цитокинов как в плазме, так и в тонком кишечнике, также эффективен против бактериальных инфекций (151). γ-EV стимулирует взаимодействие β-аррестина-2 с сигнальными белками рецептора толл-интерлейкина-1, включая TRAF6, TAB1 и IκBα, которые дополнительно подавляют воспалительную реакцию в тонкой кишке (151, 152).Аналогичные результаты на мышиных моделях ВЗК были показаны для γ-глутамил-цистеина, который ингибирует передачу сигналов TNF в кишечном эпителии (152). В других исследованиях было установлено, что небольшой пептидный гормон грелин обладает защитным действием, вызывая аутофагию в случае тканевой гипоксии. Таким образом, грелин, по-видимому, также способен защищать IEC в тонком кишечнике на ранней стадии сепсиса (153). Применение деацетилазы сиртуин-1, промежуточного сигнального соединения, которое снижается при ожирении и приводит к усилению микрососудистого воспаления в тонком кишечнике, снижает уровень смертности на ранней стадии сепсиса (154, 155).Лечение ресвератролом увеличивало экспрессию сиртуина-1 у мышей с ожирением и сепсисом, после чего воспалительная реакция уменьшалась (154). Сиртуины также играют важную роль во время позднего начала септического «гиповоспаления»; Ингибирование SIRT-2 у мышей с ожирением и сепсисом позволило уменьшить воспаление микрососудов и защитить от тромботических событий (155).

Антимикробный пептид кателицидин-BF (C-BF) наблюдался как

.

Патогенез, клиническая оценка и терапия повышенной кишечной проницаемости

Патогенез воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) является многофакторным, и данные свидетельствуют о роли нарушенного взаимодействия между кишечником и кишечной микробиотой. Дефектный барьер слизистой оболочки может привести к повышенной кишечной проницаемости, что способствует экспозиции к содержимому просвета и запускает иммунологический ответ, который способствует воспалению кишечника. Пациенты с ВЗК обнаруживают несколько дефектов во многих специализированных компонентах слизистого барьера, от состава слизистого слоя до молекул адгезии, которые регулируют параклеточную проницаемость.Эти изменения могут представлять собой первичную дисфункцию при болезни Крона, но они также могут способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки при язвенном колите. В клинической практике несколько исследований документально подтвердили, что изменения кишечной проницаемости могут предсказать течение ВЗК. Функциональные тесты, такие как тесты поглощения сахара или новый метод визуализации с использованием конфокальной лазерной эндомикроскопии, позволяют провести оценку in vivo целостности кишечного барьера. Терапия противоопухолевым фактором некроза- α (TNF- α ) уменьшает воспаление слизистой оболочки и восстанавливает кишечную проницаемость у пациентов с ВЗК.Бутират, цинк и некоторые пробиотики также улучшают дисфункцию барьера слизистой оболочки, но их использование все еще ограничено, и необходимы дальнейшие исследования, прежде чем рассматривать манипуляции с проницаемостью в качестве терапевтической цели при ВЗК.

1. Введение

Кишечник играет важную роль в переваривании и всасывании пищи, а также в поддержании общего гомеостаза. Подсчитано, что общее количество бактериальных клеток в нашем организме в десять раз превышает общее количество клеток человека, при этом более тысячи видов обитают в желудочно-кишечном тракте [1, 2].Микробиота желудочно-кишечного тракта, геном которой содержит в сто раз больше генов, чем весь геном человека [3, 4], играет важную роль в питании, энергетическом обмене, защите хозяина и развитии иммунной системы [5]. Действительно, измененная микробиота была связана не только с желудочно-кишечными заболеваниями, но и с патогенезом системных состояний, таких как ожирение и метаболический синдром [6, 7]. Таким образом, термин «слизистый барьер», кажется, правильно подчеркивает ключевую роль кишечника во взаимодействии с микробиотой [8]: это не статический щит, а активный аппарат со специализированными компонентами.Как утверждают Bischoff et al. [9] «проницаемость» определяется как функциональная особенность этого барьера, которая, с одной стороны, позволяет сосуществовать с бактериальными симбионтами, необходимыми для нашего организма, а с другой стороны, предотвращает проникновение в просвет макромолекул и патогенов [10, 11]. Изменение кишечной проницаемости было зарегистрировано при нескольких состояниях, а именно при остром панкреатите [12], полиорганной недостаточности [13], обширном хирургическом вмешательстве [14, 15] и тяжелой травме [16], и может объяснить высокую распространенность грамотрицательных бактерий. сепсис и связанная с ним смертность у тяжелобольных [8].Кроме того, нарушение сложного механизма проницаемости было связано с развитием синдрома раздраженного кишечника [17–19] и стеатогепатита (НАСГ) [20, 21].

Патогенез воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) все еще неясен, но, по всей вероятности, является многофакторным и обусловлен усиленным иммунным ответом на микробиом кишечника у генетически восприимчивого хозяина [22]. Все больше данных свидетельствует о том, что проницаемость кишечника может иметь решающее значение [23, 24], а некоторые авторы даже рассматривали ВЗК как заболевание с нарушением барьерного барьера [25].

2. Компоненты кишечного барьера и связанная с ними дисфункция при воспалительном заболевании кишечника

Основным компонентом слизистого барьера является кишечный эпителий, который состоит из одного слоя различных специализированных подтипов клеток [9, 22]: энтероциты, бокаловидные клетки, клетки Панета и энтероэндокринные клетки, а также клетки иммунитета, такие как интраэпителиальные лимфоциты и дендритные клетки (рис. 1). Механическое сцепление этих клеток и регуляция параклеточной проницаемости для ионов и малых молекул обеспечивается тремя типами соединительных комплексов, а именно, плотными контактами (TJs), адгезионными соединениями и десмосомами [24, 26, 27].


.

Смотрите также

MAXCACHE: 0.84MB/0.00054 sec